嵌合抗原受体（CAR）T细胞在血液系统恶性肿瘤治疗中取得了里程碑式的突破，无疑是最具前景的癌症治疗手段。目前已知CAR-T细胞回输进入体内后遭遇到免疫抑制微环境和代谢微环境的双重压力¹。T细胞的记忆亚群形成受阻和功能耗竭，是抗肿瘤免疫治疗失败的重要原因。细胞的“能量工厂与代谢中枢”——线粒体随细胞的生物学状态和营养环境而动态变化，其活性与代谢模式对于T细胞的发育、命运和功能至关重要^2,3。线粒体的代谢异常是T细胞耗竭的主要特征，也是触发T细胞功能障碍的关键因素⁴。基于上述发现，新一代功能增强型CAR-T治疗的重点应聚焦于精准重塑CAR-T细胞的代谢模式以突破“代谢检查点（Metabolic checkpoint）”的限制。然而，靶向线粒体关键代谢节点是否能够改变CAR-T细胞的命运决定进而影响其抗肿瘤活性仍未得到完全证实。

浙江大学医学院附属第一医院黄河教授与基础医学院肖刚研究员以及钱鹏旭研究员团队合作筛选鉴定了FDA批准靶向线粒体IDH2的恩西地平（enasidenib, AG221）能够使CAR-T细胞在体内发挥更持久的肿瘤杀伤效能，发表于Cell Metabolism。

研究方法

基于CAR-T细胞的活性与分化检测体系，筛选157个线粒体小分子对CAR-T细胞的影响；以CD19-41BBζ-CAR，CD19-28ζ-CAR和GD2-28ζ-CAR介导的血液与实体肿瘤杀伤为模型，体外药物处理及体内口服评价对CAR-T细胞的功能和持久性的影响。

对恩西地平处理组和对照组CAR-T细胞进行转录组、代谢组和代谢活性等进行检测分析，研究恩西地平对细胞代谢状态的影响；通过组蛋白修饰水平的检测、CUT&Tag-seq和RNA-seq联合分析以及代谢通路阻断验证恩西地平影响CAR-T细胞功能的分子机制。

研究结果

通过基因敲降或靶向药物阻断IDH2的活性可以重塑CAR-T细胞中心碳代谢模式与表观遗传调控，增加CAR-T细胞的抗肿瘤能力。多组学联用与细胞代谢活性检测证实了IDH2活性抑制显著地降低了糖酵解水平，将CAR-T细胞中的葡萄糖利用从糖酵解转向磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway, PPP），从而积累更高比例的NADPH和GSH，以降低ROS水平，有效抑制了CAR-T细胞的耗竭。

图1 恩西地平通过代谢和表观调控增强CAR-T细胞的功能

线粒体与胞质组分中柠檬酸和乙酰辅酶A（acetyl-CoA）水平的检测，证实了IDH2活性抑制通过阻断其介导的氧化脱羧反应，导致柠檬酸在胞质中的累积，直接增加acetyl-CoA和组蛋白乙酰化的水平；CUT&Tag-seq和RNA-seq联合分析证实表观遗传修饰的改变介导了转录重编程，促进记忆T细胞的形成，增强了CAR-T细胞的扩增能力和持久存续。该研究还发现，CAR-T细胞经历了从体外高葡萄糖环境到体内葡萄糖匮乏的压力，导致了其终末分化和功能损伤，而IDH2的抑制能够促进CAR-T细胞在低葡萄糖压力下的代谢稳健性与肿瘤杀伤功能。

研究结论

该研究结果表明，FDA批准的临床用药恩西地平通过抑制CAR-T细胞IDH2的活性，引发代谢重编程和转录重编程，调控CAR-T细胞的分化状态，增强CAR-T细胞在体内的抗肿瘤效能，是一种具有前景的联合治疗药物。

浙江大学黄河教授团队长期从事造血干细胞及细胞免疫治疗的基础与临床研究，近年来课题组在增强型免疫细胞治疗的开发、干细胞来源新型免疫细胞治疗的构建等方向展开创新研究；同时在免疫细胞治疗难治复发型血液系统恶性肿瘤、重大自身免疫疾病等的应用开展前沿性的技术开发。近期相关成果发表在Nature，The Lancet Haematology，Cell Research，Blood，Nature Communications等期刊，并在浙大一院骨髓移植中心展开多项国际领先的研究者发起、申办方发起的临床研究。

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