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第四届中国血液学科发展大会于2024年1月5日-7日在天津召开。本届大会以“大血液、大卫生、大健康”为主题，围绕血液学科的核心发展方向，以及新时期下的血液学基础研究、转化及临床诊疗中面临的重大学科问题，开展热点及前沿分享和深入探讨，共谋血液学科建设和蓬勃发展。值此之际，医脉通特别邀请华中科技大学同济医学院附属协和医院梅恒教授接受采访，分享CAR-T细胞疗法在髓系肿瘤中的发展现状和应用前景。
医脉通：CAR-T细胞疗法已经改变了淋巴系统恶性肿瘤的治疗前景，国内外已有CAR-T产品获批用于淋巴瘤、ALL和MM，但仍没有CAR-T细胞被批准用于髓系肿瘤，能否请您谈一谈CAR-T细胞没有在髓系肿瘤中取得重大突破的原因为何？
梅恒 教授
目前CAR-T细胞疗法在淋系肿瘤治疗中取得了突破性的进展，在刚刚结束的2023年ASH会议上，也公布了多项相关研究成果。CAR-T疗法的快速发展为髓系肿瘤患者也提供了新的治疗选择，然而，该领域的进展相对较慢，原因是缺乏特异性抗原、存在免疫抑制性微环境等。首先，合适的靶点对CAR-T治疗至关重要，因为它决定了细胞治疗的特异性。对于髓系肿瘤的CAR-T治疗而言，我们希望能够针对髓系肿瘤细胞上特异性表达的抗原进行靶向，同时不会对正常细胞造成损伤。在髓系肿瘤靶点筛选方面，还需要进行更多的基础研究探索。其次，根据我们团队对CAR-T细胞治疗髓系肿瘤的研究，许多患者在接受CAR-T细胞治疗后会出现严重的感染，这难免会引发一系列后续并发症。此外，髓系肿瘤存在免疫抑制性微环境，会影响CAR-T细胞发挥更好的疗效。
因此，未来我们希望继续从靶点筛选、克服免疫抑制性微环境以及减少CAR-T在髓系疾病治疗中的并发症等方面进行探索。此外，目前髓系肿瘤的主流根治性治疗方法仍然是造血干细胞移植。在这种情况下，CAR-T细胞治疗的地位如何？是否可以与移植进行联合应用？未来是否可以替代移植？这些问题仍需要进一步的基础研究和临床研究来解答。
医脉通：在本次血液学科发展大会上，您介绍了CAR-T细胞治疗髓系肿瘤的进展，髓系肿瘤CAR-T细胞治疗有哪些热门靶点？近年来，这些不同靶点CAR-T细胞在髓系肿瘤治疗中取得了哪些值得关注的进展？
梅恒 教授
在靶点探索方面，CD33、CD123、CLL1等靶点较为热门。此外，还有一些新兴的靶点如FLT3、FcRH5等也在不断探索中。目前全球范围内，CAR-T在髓系肿瘤中的应用还相对较少，在研的相关临床试验也不多，仅有二三十项左右，其中大多数集中在东亚地区。中国在髓系肿瘤CAR-T治疗领域处于领先地位。MD安德森癌症中心最早探索的是CD123靶点，靶向CD123 CAR-T的整体有效率约为30%，相对于目前髓系肿瘤的常规治疗，优势并不明显。而我国最早是解放军总医院韩为东教授团队在2016年左右探索了CD33靶点，观察到肿瘤在14天内部分减少，但随后CAR-T迅速失效，未能取得良好的疗效。目前认为最有潜力的髓系肿瘤靶点是CLL1，针对该靶点在国内进行了较多研究。根据最近发表的论文和会议报告，靶向CLL1的CAR-T治疗髓系肿瘤的疗效接近淋系CAR-T细胞的整体疗效。CLL1在肿瘤中高表达，在干细胞中不表达，因此整体疗效相对可靠。然而，复发率较高，导致大部分患者在CAR-T治疗后还需要进行造血干细胞移植，因此未来我们仍需要对其临床方案进行进一步的评估和选择。
除了上述靶点外，还存在一些个体化的治疗靶点。例如，在淋系肿瘤中较常用的CD7，在部分髓系肿瘤中也有表达。另外，CD38是一个治疗骨髓瘤的靶点，在国内，苏州的专家团队正在探索靶向CD38的CAR-T治疗髓系肿瘤，值得关注和期待。
未来，在髓系肿瘤CAR-T治疗领域，我们还需要探索与免疫检查点抑制剂以及小分子药物的联合治疗，以提高患者的治疗效果。
医脉通：您认为未来CAR-T细胞治疗在髓系肿瘤治疗中的应用前景如何？对于瓶颈问题的突破您有哪些建议？
梅恒 教授
目前，在髓系肿瘤CAR-T细胞治疗领域存在一些瓶颈问题，需要未来进一步解决。目前最重要的问题是靶点的发现，我们需要对难治复发的髓系肿瘤患者进行基因检测，以发现特异性高表达的靶点。目前已经有针对FLT3靶点的靶向药物，未来可以在这些已有的靶点基础上，探索从分子药物到抗体药物再到细胞药物的改进，这是一个非常有潜力的发展方向。另外，目前髓系肿瘤的细胞疗法主要使用T细胞，但T细胞本身在髓系肿瘤的免疫抑制性微环境中存在一些不足，因此应用如NK细胞、γ-δT细胞等也值得进一步探索。此外，我们还需要更多地探索免疫异质性肿瘤微环境问题、CAR-T细胞的安全性等方面。
在临床实践中，需要解决的问题是髓系肿瘤CAR-T的治疗目标是什么。是达到长期缓解，还是将其作为一种桥接治疗，最终通过与造血干细胞移植联合来实现最终治愈的目标？总体来看，相较于淋系肿瘤CAR-T细胞治疗的发展，髓系肿瘤CAR-T细胞的进展相对较慢。然而，未来在这一领域的发展前景非常广阔，我们对此充满希望和信心。
梅恒 教授
华中科技大学同济医学院附属协和医院教授、主任医师、博士生导师
血液病研究所副所长
协和医院研究生党委书记
中华血液学会青年委员会副主任委员、血栓与止血学组副组长
中国研究型医院生物治疗委员会常委
湖北省临床肿瘤学会血液分会副主委
《British Journal of Haematology》副主编
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