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药物临床试验是一种精心设计的医学研究，目的是确认某种药物是否有效、是否安全、有哪些副作用、是否值得用于治疗病患等问题。抗癌药物临床试验可能会为现有治疗效果不佳或无效的癌症患者带来新的希望。12月15日，在由国家卫生健康委能力建设和继续教育中心主办的县域医疗卫生机构癌痛全程管理精准能力提升项目师资培训班，医脉通特别邀请河南省肿瘤医院罗素霞教授，就新药临床试验开展的原因、分期、患者对参加临床试验的顾虑与问题等进行答疑、分享。

专家简介

罗素霞教授

河南省肿瘤医院业务副院长，二级教授，博士生导师

国务院政府特殊津贴专家，中原名医

全国五一劳动奖章获得者，全国优秀科技工作者

中国抗癌协会康复与姑息治疗专业委员会候任主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤支持与康复治疗委员会副主任委员

中国抗癌协会伦理专业委员会副主任委员

河南省恶性肿瘤（食管癌）临床医学研究中心主任

河南省药学会GCP专业委员会主任委员

河南省抗癌协会康复与姑息专业委员会主任委员

河南省医学会肿瘤学分会主任委员

医脉通：能否请您解答一下，参加药物临床试验的患者，到底是不是当“小白鼠”？请您介绍一下，什么是临床试验？新药研发为什么要开展临床试验？

罗素霞教授：

药物临床试验，有时在很多人眼中就是把患者当作“小白鼠”，做新药的试验品，其实不然。这是老百姓的一个误区。

首先，能够正式进入临床试验的药物一定是已经进行了大量的前期动物试验的药物，其安全性和有效性已经得到初步验证。其次，在正式开展人体临床试验之前需要报伦理委员会审批，以保证临床试验过程的规范，保护受试者的权益及安全。参加新药临床研究实际上能帮助现有治疗方法效果不佳或无效的患者，提早使用新药。

临床试验是指在人体进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应，目的是确定试验药物的疗效与安全性。药物临床试验有的是试验新药，有的是已经上市多年的老药但有了新的用途。

所有的药物都可能有不良反应。如果药物不安全，不仅不能给人们治病，可能还会带来很大的麻烦！为了把药物了解清楚，现在新药上市前都要做复杂的新药临床试验。新药在临床试验中积累了很多数据，这样在医生给患者开药前，就知道某一款新药的治疗效果，适用人群以及可能发生的不良反应等情况，从而保障患者的用药安全。

因此，新药研发过程中，一般要做头对头的临床研究来验证，新药是否比现有的治疗药物有效，必须经过规范的临床研究才能提供到良好的循诊医学证据。

医脉通：请结合您的经验介绍一下，新药在什么情况下才能够被批准上市呢？

罗素霞教授：

第一种，新药比现有的标准治疗药物更有效，显示出最优疗效。

第二种，新药相较于已经上市的同类药物疗效相似，但是不良反应小。

第三种，因为工艺改进，可能存在生物结构或者剂型改变，从经济学角度，药物价格降低，患者可及性更好。

这三种情况都能使新药获批上市。

医脉通：我们知道，临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。能否请您介绍一下，四期有什么不同？新药临床试验为什么要分期进行？

罗素霞教授：

科学界和临床医学界对某种药物的了解是一点一滴逐步获得的，所以临床试验的规模也是从小到大的。临床试验一般分为四个阶段：

（1）Ⅰ期

Ⅰ期是新药首次用于人体的临床试验，可分三种情况。

第一种，在健康人群中使用，评估药物的药代动力学、药效学。

第二类，在肿瘤患者中，比较国产仿制抗肿瘤药和进口抗肿瘤药的药代学、药动学是否一致，我们称为生物等效性研究，即BE研究。

第三类，真正的创新药物，如抗肿瘤药物或者其他的一些1.1类创新药物，首次在人体使用。

Ⅰ期临床试验的特点之一是设置多种用药剂量。首先选择合适的剂量，根据细胞和动物上的试验数据计算出合适试验剂量，从最低剂量快速滴定，分几个剂量组来进行试验。随着药物剂量的递增，观察是否出现人体最大耐受剂量，即出现不良反应，我们称为剂量限制性毒性（DLT）。如果出现DLT，则需要增加患者数量。

Ⅰ期试验一般会纳入少数健康受试者（抗肿瘤类药物等试验除外）。为了保证安全性，参加试验的受试者均经过严格挑选，避免入选患有疾病或正在同时服用其他药物者。病例数一般为20-30人。

Ⅰ期试验的目的是初步探索和评价人体对新药的最大耐受剂量及其产生不良反应的耐受性和安全性。在临床试验开展过程中，研究者记录初步的剂量，由小至大，记录初步的临床药理学及人体安全性，包括药物在体内吸收、分布、代谢和排泄。

（2）Ⅱ期

Ⅱ期试验，是在Ⅰ期试验获得重要的安全性数据之后，扩大人数，来初步评估药物的有效性和安全性，确定给药剂量，为后续研究设计提供依据。Ⅱ期临床试验的研究对象一般为患者，每组一般要超过100名。在实施过程中，一般采用随机双盲对照试验，与标准疗法/安慰剂进行对照。目前对于抗肿瘤药物，如果肿瘤标志物或靶点比较明确，就会进行单臂研究。

Ⅱ期试验要严格筛选患者。研究人员会制定各种标准，只有符合标准的患者才能进入试验。这期试验的目的是要找到合适、有效且安全的治疗剂量。如果发现新药的确能够看到疗效，而且比较安全，就会继续做亚期临床试验；如果效果或安全性不好，就会终止研发。

（3）Ⅲ期

Ⅱ期试验得到初步疗效之后，就要扩大人群，进行Ⅲ期试验。在前面有效性和安全性数据的基础上，制药企业和临床医生才能开展大型的临床试验。

Ⅲ期临床试验通常需要在多家临床研究机构中开展，而且多是与其他已上市药品对照的随机、双盲试验，用更大的人群了解新药的有效性和安全性，一般分为两组。对照组采用现行指南共识推荐的标准治疗。一般，Ⅲ期临床试验患者数量在300例左右，需要设定主要终点、次要终点。这样获得结果后，才可以评估药物的疗效（如总生存期[OS]、无病生存期[DFS]、无进展生存期[PFS]、生活质量）以及不良反应。

一般经过Ⅲ期临床试验以后，如果药物的效果良好，安全性可耐受，就可能从国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）进行申报上市。所以Ⅲ期临床试验是决定新药是否上市的一件大事，通常需要3-4年甚至更长的时间才能够完成。但是如果结果达不到预期的目标，新药试验就会被终止。

（4）Ⅳ期

Ⅳ期临床试验，是在新药获准上市后开展的进一步临床试验，是上市后研究，特别是作为单臂研究的补充或扩展。

Ⅳ期试验是在真实的临床实践中用更大数量的患者进行用药观察，参与的受试者基本是平时在医院里就诊的患者，筛选标准会放宽。这类试验的开展有助于发现新药罕见的不良反应，也可能发现该新药的其他疗效。

当然，随着创新药的发展，近年来，临床试验的分期也有了新变化。美国FDA颁布的Ⅰ/Ⅱ期临床试验联合无缝设计不再将Ⅰ期、Ⅱ期与Ⅲ期截然分开，而是将Ⅰ/Ⅱ期联合——剂量递增+扩展设计，这种设计思路多用于抗肿瘤药试验。这种先进的临床试验模式，将会加快新药临床试验的速度。随着抗肿瘤药物从靶向到免疫及免疫联合治疗的发展，越来越多的伞式研究、篮子设计或桥接研究进行。

医脉通：药物临床试验会设置对照组。患者可能存在是否参加临床试验、参加临床试验有哪些好处、参加哪个组比较好，以及能否参加试验组等疑问。请您解答一下？

罗素霞教授：

这确实是患者比较关心的一个问题。在临床上不可避免的会有一部分患者面临无法手术、无法放疗、无法耐受现有的药物治疗或对所有药物产生抵抗的窘境，患者没有其他治疗方法可用，这时候，参加临床试验可能是一个很好的选择。

第一，临床试验可以让患者提前三五年用到新药，可能会为患者的后续治疗带来新的希望。新药是在细胞、动物试验验证的基础上有一定疗效，特别Ⅲ期研究，已经在Ⅰ/Ⅱ期对新药的不良反应和有效性进行了探索，Ⅲ期只需要验证。

第二，入组临床试验，一般由申办方来支付费用，可以降低受试者的经济负担。目前大部分临床试验都会给患者报销检查费，并提供免费治疗药物和给予患者一定的补助。疗效确切的患者，甚至可以免费使用试验药物长达三四年的时间。

第三，临床试验的研究者是一个强大的医疗团队，可以随访或者密切观察患者，给予患者更好的关注和观察。

临床试验设计为随机双盲对照试验，患者具体分到哪个组不是由医生决定，而是随机分配的，在揭盲之前医生并不清楚。试验组接受的是试验药物治疗，而对照组接受的是安慰剂或标准疗法。在临床，许多疾病都有成熟的治疗方法，此时，对照组就会用标准疗法；在针对肿瘤终末期患者，目前没有比较好的治疗方法时，才会与安慰剂的对照。还有一种设计，叫加载设计，试验组的患者会在标准治疗方案的基础上，添加新研发的试验药物，跟对照组的标准治疗方案对比，如果疗效更好，新药就能够使受试者获益。

因此，无论患者进到哪一组都会接受当前最标准的治疗方案，不会延误患者治疗。

医脉通：您刚才提到了参与临床试验的诸多益处，那么参与临床试验是百利无害的吗？研究者如何降低这些风险，以最大程度保护患者安全？

罗素霞教授：

不是的，任何事情都有两面性，临床试验也是如此。

参与临床试验治疗前需要等待。入组前的检查和后期申办方的审核均需耗费一定的时间。另外，并不是所有患者都有机会签入组知情同意书，即便已经签署知情同意书，也会有部分患者筛选失败。入组临床试验后，新药治疗可能达不到预期治疗效果或存在无效的风险，还可能在治疗过程中出现不可预见或未知的不良反应，甚至严重或危及生命的毒副作用，需要进一步治疗。

对于这些可能出现的风险，首先，对于临床试验设计，国家CDE或者美国FDA都有一定要求，设计必须是合理的，即研究者必须设计当前最标准的方案进行对比。第二，临床试验有伦理委员会进行保障，通过初始审查，来看临床试验的伦理性、科学性、可行性，在跟踪审查过程中不断评估，将出现的不良反应上报，伦理委员会来及时调整，评估临床试验继续或暂停。如果出现多次的不良反应或者死亡情况，就会暂停临床研究。当出现这种情况时，伦理委员会由赔偿等有一系列的保障措施。另外，研究者也会对整个临床试验的质量进行管控，密切观察不良反应，及早发现、及早治疗。

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