随着CAR-T细胞疗法在复发/难治性
医脉通：本次ASH会议上，您和您团队针对全球首个全人源靶向BCMA CAR-T伊基奥仑赛注射液的Ⅰ期、单组、开放标签研究的长期随访数据公开，本研究中部分患者治疗后长期维续MRD阴性状态，这是否意味着伊基奥仑赛可能为部分RRMM带来"功能性治愈"?这对未来CAR-T细胞治疗MM的进一步研究意味着什么?
李春蕊教授
大部分MM患者根治困难的主要障碍在于无法完全清除髓内残留肿瘤克隆。目前“功能性治愈”在国内并没有明确的标准，2022年9月JCO（《临床肿瘤杂志》）发布社论，研究者提出“MM+持续MRD阴性=（功能性）治愈”，而界定MRD持续阴性的标准是两次间隔测试时间超过一年[1]。
结合今年ASCO公布的FUMANBA-1b/2期研究长期随访数据，在接受伊基奥仑赛治疗的103例RRMM患者中，80.8%的患者达到一年以上MRD持续阴性[2]。结合“功能性治愈”标准，我们可以认为伊基奥仑赛可能为部分RRMM患者带来“功能性治愈”。考虑到这些患者大多既往多次复发且经历多轮治疗，能够通过一次CAR-T细胞治疗达到80.8%的患者1年以上无瘤生存和85.5%的患者无进展生存，的确令人鼓舞。
我们有理由相信，以伊基奥仑赛为代表的CAR-T疗法使MM的治疗进入了一个新阶段。未来通过进一步优化CAR构建设计、提高治疗连续性、联合治疗等措施，有望使更多RRMM患者从中获益。对于无法通过传统治疗达到MRD阴性的初治患者，特别是高危患者，采取CAR-T治疗达到完全缓解和无瘤生存，并长期维持MRD阴性，可能成为增加治愈机会的新策略。
医脉通：MRD阴性率是CAR-T细胞治疗MM一个重要的疗效评价终点。本次ASH大会上，FUMANBA-1研究的MRD阴性持续亚组结果以oral形式公布，请您简单解读一下该研究结果。
李春蕊教授
在这项研究中，我们对接受伊基奥仑赛注射液治疗的103例患者的MRD情况进行分析，发现有94.2%达到MRD阴性，而在既往没有接受过CAR-T治疗的91例患者中，这一比例达到97.8%[3]。
我们将达到MRD阴性的89名患者根据MRD阴性状态持续的时间分为<6个月组、≥6个月组和≥12个月组进一步分析。结果显示，≥6个月MRD阴性和≥12个月MRD阴性的患者。与<6个月MRD阴性患者相比，这两组患者的PFS明显延长。提示MRD下降的速度和持续时间是评价CAR-T疗效的一个重要生物标志。
总体而言，本研究系统分析了影响CAR-T治疗后MRD状态的相关因素，并证实MRD下降的动态变化可以敏感预测疗效，为优化治疗策略提供依据。在接受伊基奥仑赛治疗的103例RRMM患者中，80.8%的患者达到一年以上MRD持续阴性[4]，较其他BCMA CAR-T披露的一年以上MRD持续阴性数据有显著提升，也提示首个获批的全人源CAR-T所特有的低免疫原性、持久续存的特点可带来更久的疗效。
医脉通：既往接受过三药暴露的患者较难获得MRD持续阴性。请问您认为这与肿瘤异质性、耐药相关基因表达增加等因素相关吗?未来如何提升此类患者的MRD阴性率?
李春蕊教授
在临床工作中，经历多线、多种药物治疗后的肿瘤细胞，其异质性通常会显著增加。主要原因是在长期的选择压力下，肿瘤细胞会产生大量随机的遗传变异。这些随机突变中，一部分会使肿瘤细胞获得生存或繁殖优势，这些优势克隆就会在药物治疗的选择下存活下来，数目不断扩增。同时，不同的药物作用机制和选择压力也会驱动不同的肿瘤突变类型获取优势。这进一步增加了肿瘤细胞群体的遗传学及表型异质性。比如三机制治疗后的患者，肿瘤克隆数目、基因表达谱、细胞形态等综合异质性显著高于初治时期。这使肿瘤对任何单一后续治疗的敏感性都显著下降[4]。
此外既往研究也表明，经历多线、多种药物治疗后的肿瘤细胞耐药相关基因的表达增加。主要原因在于多药耐药性的产生。在长期、高强度的药物选择压力下，部分肿瘤细胞会发生遗传学变异，获得一定的生存优势。这些耐药细胞携带的耐药基因或信号通路在此过程中会被激活和高表达，使其能够耐受药物杀伤，得以存活下来[5]。
所以，肿瘤异质性增加和耐药相关基因表达升高，共同导致此类患者MRD更难以清除。因此，需要从提高CAR-T细胞构建设计的灵敏度和特异性着手，增强其识别异质性蛋白的能力，好的CAR-T应该使RRMM患者快速达到CR和MRD阴性；未来配合使用蛋白降解等新药，协同清除残留肿瘤也是值得期待的。我们看到FUMANBA-1研究显示97.8%的无CAR-T治疗史RRMM患者能够达到MRD阴性[3]，我们相信，这些联合策略能够提高RRMM患者的MRD阴性率提升到100%。
医脉通
中国首个获批的BCMA CAR-T伊基奥仑赛已于2023年6月30日获NMPA批准上市，用于治疗复发难治多发性骨髓瘤成人患者，既往经过至少3线治疗后进展（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂），这是一款全人源设计的BCMA CAR-T，具有强效杀瘤，长期存续的特点。
《2024年CSCO血液及淋巴瘤、骨髓瘤疾病学术大会》即将于本月在海口召开，据悉伊基奥仑赛即将在1月28日海口国宾馆大宴会厅1发布其最新临床数据以及在中国商业化真实世界应用案例，值得广大临床专家关注。
李春蕊 教授
主任医师、教授、博士生导师
华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科党总支部书记、副主任
专业方向：恶性血液病的免疫治疗
中华医学会血液学分会第十一届委员会
中国老年学和老年医学学会老年病学分会血液（湖北）专家及委员会主任委员
中国老年学和老年医学学会老年病学分会常务委员
中华医学会肿瘤学分会青年委员
中国抗癌协会第五届血液肿瘤专业委员会骨髓瘤与浆细胞疾病学组委员
CSCO抗白血病联盟&抗淋巴瘤联盟青年委员
湖北省医学生物免疫学会血液分会副主委
主持四项国家自然基金项目；以一作或者通讯作者发表包括Blood等在内的SCI论文20多篇
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