每一个未知世界的开启，都有先驱者勇敢预见；每一段暗夜潜行的征程，都有点灯者无畏引路。“弥题新光——点亮R/R DLBCL诊疗新版图”系列报道重磅开启，剖析复发难治性弥漫性大B淋巴瘤（R/R DLBCL）的诊疗痛点，深挖当前临床仍未满足的需求；结合临床研究、真实世界治疗经验等，共同绘就属于R/R DLBCL的诊治蓝图。

本期“弥题新光”，将通过解读CD20/CD3双特异性抗体——格菲妥单抗（Glofitamab）的相关研究，诠释格菲妥单抗在CAR-T治疗失败DLBCL患者中的治疗获益，助力临床诊疗策略的优化。2023年11月8日，格菲妥单抗已在中国获批治疗既往接受过至少两线系统性治疗的R/R DLBCL成人患者，有望为中国R/R DLBCL患者带来更多生存获益。

本期弥题

CAR-T治疗失败的DLBCL患者预后不佳，后续治疗无标准方案，如何改善这部分患者的预后仍然是棘手难题。CD3/CD20双特异性抗体格菲妥单抗能否力挽狂澜、指引治疗新方向？

追光专家

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

张清媛 教授

北京大学第三医院

景红梅 教授 

CAR-T治疗失败疑无路，临床探索不止步

➤CAR-T治疗R/R DLBCL的高复发率仍然是一个临床挑战

R/R DLBCL患者预后不佳，其二线及后线的重要治疗手段包括造血干细胞移植、CAR-T疗法等，但部分患者经CAR-T治疗后仍然会复发或疾病进展。根据法国DESCAR-T注册研究以及其他关键性真实世界研究，高达40%~60%的患者在CAR-T治疗后经历复发或进展¹。在接受CAR-T治疗患者中，治疗前具有大包块（HR 2.27）、对治疗无反应（HR 2.33）、年龄>65岁（HR 2.65）和治疗后乳酸脱氢酶（LDH）升高（HR 2.95）是总生存期（OS）较差的相关因素²。

➤CAR-T治疗后复发/进展的患者预后差，后续治疗尚无标准方案

接受CAR-T治疗后再次出现复发/进展的患者预后较差，中位OS不足6个月，且后续治疗尚无标准方案¹。这部分患者难以通过标准化疗获得完全缓解（CR），可选择的传统治疗手段包括免疫化疗、放疗、异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），新药选择包括抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体、BTK抑制剂、免疫调节剂等，但CAR-T细胞治疗后出现复发/进展的患者下次治疗难以获得深度缓解（大部分接受来那度胺、免疫化疗、靶向治疗，CR率仅有6.6%），研究者也在持续探索更多有效的新药及疗法^3,4。

扭转困局，格菲妥单抗为CAR-T治疗失败DLBCL指引新方向

近期靶向CD3/CD20的双特异性抗体格菲妥单抗的获批，为CAR-T治疗失败患者提供了一种新的治疗选择，无论是单药还是联合其他新药，在多项研究中展现出高CR率和长生存优势。

➤格菲妥单抗单药在CAR-T治疗后复发/进展患者中具有深度缓解优势和可控安全性

一项多中心、II期BiCAR研究探索了格菲妥单抗单药在CAR-T治疗后首次复发/进展的患者中的疗效和安全性，该研究的队列1共纳入44例CAR-T治疗失败的R/R DLBCL患者，中位年龄为64.5岁，既往经过中位3（范围2-5）线治疗¹。结果显示格菲妥单抗单药治疗的最佳总体缓解率（ORR）为65.9%，其中最佳CR率为36.4%，CR持续时间（DoCR）长达19.7个月，12个月DoCR率高达80%。中位随访9.2个月，中位OS为17.6个月，与大B细胞淋巴瘤（LBCL）历史对照组相比（中位OS＜6个月）有所改善¹。整体安全性可控，尽管对比NP30179研究加快了前期的格菲妥单抗剂量递增速度，但未观察到与格菲妥单抗输注相关的毒性增加（细胞因子释放综合征[CRS]/神经毒性）¹。

BiCAR研究OS结果

BiCAR研究缓解率和DoCR结果

另一项单中心回顾性研究也验证了格菲妥单抗单药可为CAR-T治疗后进展的患者带来快速缓解，在格菲妥单抗队列纳入了18例复发/难治性LBCL患者（含10例DLBCL、1例双打击/三打击淋巴瘤、3例原发纵膈大B细胞淋巴瘤、4例转化的滤泡性淋巴瘤），过半患者伴有大包块疾病（58%）和LDH水平升高（78%）等预后不良因素³。这部分患者接受了中位5个周期的格菲妥单抗治疗，其中5例患者治疗后顺利桥接allo-HSCT³。结果显示，格菲妥单抗治疗的ORR和CR率分别为61%和33%，中位达缓解时间为41天，预估1年OS率为47%³。

➤在纳入CAR-T治疗失败患者的既往研究中，格菲妥单抗单药或联合方案具有良好疗效

全球I/II期NP30179研究显示，格菲妥单抗单药治疗CAR-T治疗失败/难治患者可获得与总体人群相似的疗效，入组的155例R/R DLBCL患者中含33%接受过CAR-T治疗患者、30%的CAR-T难治患者，经格菲妥单抗治疗后，接受过CAR-T治疗的患者也获得了较高的CR率（接受过CAR-T治疗，37%；总入组人群，40%）⁵。在中国GLOSHINE研究中，入组患者包含了20%接受过CAR-T治疗患者、13.3%的CAR-T难治患者，中位随访15个月，总体患者也可达到50.0%的CR率⁶。

格菲妥单抗除了单药应用的持久CR和良好安全性优势，其联合维泊妥珠单抗在CAR-T治疗失败的R/R DLBCL患者也具有优越的疗效和可控的安全性，在NP39488研究中共纳入了125例R/R DLBCL患者（含28例CAR-T治疗失败患者，22.4%），总体患者的ORR可达80.2%，其中CR率达59.5%，预估12个月和18个月的DoCR率分别为72.9%和65.1%，并且两药联合方案的安全性与单药应用一致⁷。

NP39488研究DoCR数据

高光语录

张清媛教授

近年来，CAR-T细胞疗法等免疫治疗逐渐成为DLBCL领域的研究热点，但CAR-T治疗仍然有一定的失败率，一方面我们需考虑提高CAR-T治疗的疗效，比如通过桥接治疗使患者在回输前达到CR/部分缓解（PR）状态，可降低42%回输后的疾病复发/死亡风险，国内外指南中对于桥接治疗推荐了化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗（如ADC维泊妥珠单抗）等^8,9。另一方面，在CAR-T治疗失败后积极尝试新药，这部分患者往往已经处于三线及后线治疗，较难从常规化疗中获益，我中心既往参与了CD20/CD3双抗格菲妥单抗、XPO-1抑制剂塞利尼索、BTK抑制剂应用于R/R DLBCL患者的相关临床研究，结果显示这些新药均能为患者带来一定获益。

格菲妥单抗已于近期在国内获批，其单药及联合疗法在CAR-T治疗失败的DLBCL中显示出具有前景和持久的疗效。对于CAR-T治疗后出现疾病进展的DLBCL患者，NCCN指南将格菲妥单抗单药作为2A类推荐¹⁰。期待格菲妥单抗尽快投入临床应用，惠及更多R/R DLBCL患者。

景红梅教授

对于接受CAR-T治疗后出现复发/进展的患者，可加用BTK抑制剂、PD-1单抗等新药来增强CAR-T细胞的功能，也可考虑更换新靶点的CAR-T疗法，或应用前线未应用过的化疗方案、挽救性allo-HSCT等等，但是目前这些治疗手段均未观察到较为理想的疗效。

格菲妥单抗是一种新型的CD20/CD3双抗，从现有的NP30179、NP39488、BiCAR等研究数据可看出，无论患者是否接受过CAR-T治疗，格菲妥单抗都能为许多患者带来持久深度的缓解。我中心前期参加了其上市前的临床研究，从我个人的用药体会出发，格菲妥单抗具有良好的安全性，在治疗过程中没有患者因为不良事件停药，其不良反应主要为CRS，通常发生在开始用药的第一个周期，多数为1~2级。由于CRS是CAR-T常见的不良事件，对于有CAR-T疗法应用经验的中心而言处理CRS并不难。基于此，我们对未来格菲妥单抗在中国的应用充满了信心。

张清媛 教授

主任医师、二级教授、博士生导师、省教学名师

黑龙江省肿瘤防治研究所所长

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院副院长

哈尔滨医科大学首席科学家

哈尔滨医科大学星联计划杰出教授

肿瘤学国家重点专科带头人

国家百千万人才工程入选者

国家突出贡献中青年专家

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

中国抗癌协会化疗专业委员会副主任委员

景红梅 教授

北京大学第三医院血液科主任

主任医师、教授、博士生导师

北京大学第三医院CAR-T细胞治疗联合研发中心主任

北京整合医学学会血液肿瘤专委会主任委员

中国女医师协会肿瘤学专家委员会副主任委员

中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主任委员

中国医药教育协会血液分会青委会副主任委员

中国老年学会老年肿瘤专业委员会常委

中华医学会血液分会诊断学组委员

中国医师协会血液分会委员

专业方向：淋巴系统肿瘤

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)