多发性骨髓瘤（MM）是克隆浆细胞恶性增殖的疾病，目前仍无法治愈。近年来，新药相继出现，改善了MM的预后，目前MM的中位总生存期（OS）已接近10年1。但高危MM的预后仍不乐观，高危MM（HRMM）的中位OS不足3年2，其中超高危（存在≥2种高危细胞遗传学异常）MM患者的预后更差3。因此，对于超高危复发难治MM（RRMM）患者，仍需寻求更优的治疗策略。本期特邀中国医学科学院血液病医院于滕滕教授分享一例接受伊基奥仑赛治疗超高危MM患者，中国医学科学院血液病医院邱录贵教授、易树华教授和安刚教授对病例进行点评。
四药方案后复发，超高危RRMM还有什么治疗方案？为君一击，CAR-T疗法是超高危RRMM的更优解
患者一般情况
患者，女，51岁，2022年11月，因“乏力半年伴胸痛、腹胀”于外院就诊，查肋骨骨折，贫血脾大后转诊至另一医院并接受相关检查，骨髓涂片：浆细胞比例59%；骨髓病理：浆细胞骨髓瘤伴继发性骨纤维化；血IFE：IgA κ阳性；尿IFE：IgA κ阳性，诊断为MM。于当地予VAD治疗2周期后，至我院就诊。ECOG评分为0分。
VAD：硼替佐米+多柔比星+地塞米松
患者基线检查
血常规：WBC 3.69×109/L、RBC 3.14×1012/L、HGB 88 g/L、PLT 187×109/L。
血生化：ALB 33.30 g/L、GLB 33.60 g/L、ALT 10.80 U/L、AST 21.80 U/L、Cr 45.70 umol/L、β2-MG 3.93 mg/L、LDH 349.90 U/L。
血M蛋白鉴定：血免疫球蛋白A 8.88 g/L↑，轻链κ 1240.00 mg/dl, 轻链λ 415.00 mg/dl，κ-FLC 65.02 mg/L↑；λ-FLC 12.05 mg/L；rFLC 5.40；dFLC 52.97 mg/L；血免疫固定电泳血在β区可见一条单克隆IgA κ成分。
尿M蛋白鉴定：尿蛋白阴性；β2-MG 0.19 mg/L；轻链κ 1.85 mg/dl；轻链λ 5.00 mg/dl；尿免疫固定电泳阴性。
骨髓形态学检查：三系增生骨髓象。
骨髓活检：浆细胞骨髓瘤伴骨髓纤维化。
免疫组化：CD138+，MUM1+，κ+，λ-，CD56部分+，CD20-，CD3-。
遗传学检测：IGH/MAF基因重排阳性即t(14;16)，为多倍体阳性；IGH/MYC基因重排阳性即t(8;14)，为多倍体阳性；1q21+。
影像学检查：所示诸骨骨质密度不均并多发低密度影，右侧髂骨病理性骨折；脾大，实质内大片低密度影。
临床诊断
MM [IgA κ 型，DS分期 ⅢB期，ISS分期 Ⅱ期，R-ISS分期 Ⅲ期；1q21+；t(14;16)；t(8;14)]
诊治经过*
* Dara：达雷妥尤单抗；S：塞利尼索；K：卡非佐米；R：来那度胺；d：地塞米松；PD：疾病进展；
➤2023年8月25日患者出现头痛、复视和听力下降。影像学检查显示，患者颅底及颅骨异常信号，两侧硬脑膜增厚，双侧上颌窦、筛窦及蝶窦炎；双侧乳突炎，右侧乳突考虑浸润性病变。骨髓活检和骨髓微小残留病（MRD）检查分别检出11.5%浆细胞和1.14%异常浆细胞，提示患者疾病进展中枢浸润。
➤考虑到患者是超高危MM，复发风险高，且患者在Dara-VAD和SKRd治疗后，未能获得缓解。FUMANBA-1研究显示伊基奥仑赛治疗多线复发/难治性（R/R）MM可获得深度缓解，其中既往无CAR-T治疗史的患者总缓解率和MRD阴性率分别为98.9%和97.8%。在整体人群中，80.8%患者MRD阴性维持超过一年4。基于上述背景，患者及家属协商后决定接受CAR-T治疗，以克服高危细胞遗传学的不良预后，达到长期生存。
➤2023年9月15日，采集淋巴细胞以制备B细胞成熟抗原（BCMA） CAR-T细胞。
➤2023年9月25日，予DECP方案（顺铂10mg、依托泊苷30mg、环磷酰胺0.3g和地塞米松20mg）化疗。
➤2023年10月18日，予氟达拉滨和环磷酰胺（第1至3天给予氟达拉滨40mg和环磷酰胺0.4g）联合治疗。
➤2023年10月23日，回输剂量为1.0×106/kg BCMA CAR-T细胞。回输后4天，白介素-6（IL-6）呈升高趋势（图1），考虑为1级细胞因子释放综合征（CRS），因合并中性粒细胞减少症，给予经验性抗感染、对症退热处理和支持治疗。回输后第6天出现发热（图2），给予布洛芬后恢复。回输后第9天，最高体温为40℃，予托珠单抗对症治疗后恢复。患者在回输后监测期间血压和血氧饱和度正常，C反应蛋白（CRP）最高31.48 mg/L，铁蛋白最高1579.3 ng/ml，血培养阴性。
图1 CAR-T治疗后IL-6、CRP和铁蛋白含量
图2 CAR-T治疗后患者体温和脉搏
➤2023年11月，患者在伊基奥仑赛回输后第21天，经评估后顺利出院，疗效评估为血液学完全缓解（CR）且MRD阴性（图3）。影像学检查显示，右侧乳突的浸润性病变消失。
图3 患者疗效评估结果
于滕滕教授用药体会
本MM病例伴1q21+、t(14;16)和t(8;14)，属于超高危MM。患者接受了Dara-VAD和SKRd方案治疗后疗效评估均为PD，并在SKRd治疗后出现头痛、复视和听力下降，经影像学、骨髓形态学和骨髓MRD检查提示中枢浸润。《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）》中推荐复发患者可接受新药方案如CAR-T和多药化疗等5。FUMANBA-1研究提示伊基奥仑赛可改善RRMM患者的缓解深度并改善患者的长期生存4。因此，与患者及其家属协商后，决定给予伊基奥仑赛治疗。患者回输后1个月的疗效评估为血液学CR且MRD阴性，回输后4天发生1级CRS，给予对症治疗后缓解，无免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生。该病例验证了伊基奥仑赛疗效显著，安全性良好。
对于中枢浸润、多线复发的超高危MM，可首选伊基奥仑赛治疗，从而克服超高危MM的不良预后，改善生存。
邱录贵、易树华、安刚教授点评
超高危MM具有侵袭性强和预后不佳的特点，是目前临床治疗的难点和痛点。在新药时代，四药方案能改善部分HRMM的临床获益6。但本病例在接受Dara-VAD和SKRd四药联合方案治疗后，均不能获得缓解并出现中枢浸润。MM发生中枢浸润后预后更差，中位生存期仅为3个月7，目前无标准治疗方案，临床常用的治疗方案包括鞘内注射、局部放疗和全身化疗等，但治疗效果均不理想，疗效持续时间短8。这提示本病例需接受其他能更快达到缓解的新疗法。FUMANBA-1研究显示，伊基奥仑赛可为RRMM带来更高、更久的缓解率4。曾有病例报道显示伴中枢浸润的RRMM可从BCMA CAR-T治疗中获益7。本例患者接受伊基奥仑赛回输后1个月，达到血液学CR和MRD阴性，表明伊基奥仑赛可快速改善中枢浸润的超高危RRMM的生存获益。期待本例患者长期随访结果，也希望未来伊基奥仑赛能为更多超高危RRMM带来生存获益。
邱录贵 教授
主任医师、博士生导师
中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心主任
天津市脐带血造血干细胞库主任
国务院政府特殊津贴专家、国家卫健委突出贡献中青年专家
国际骨髓瘤学会（IMS）委员
国际骨髓瘤工作组( IMWG)专家委员会委员
《Blood Advances》杂志编委
中国抗癌协会（CACA）第九届理事会常务理事
血液肿瘤专业委员会名誉主委、血液肿瘤整合康复专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)骨髓瘤专家委员会（筹）主任委员、淋巴瘤专家委员会副主任委员
中国医院协会血液学机构分会第一届委员会副主任委员
天津市抗癌协会第六届理事会副理事长
《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委
完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目30余项
发表论文近600篇，其中SCI论文180余篇；主编专著6部；获国家发明专利6项
获天津市科技进步奖一等奖2项，教育部及天津市科技进步奖二等奖3项
易树华 教授
医学博士
中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）
国家血液系统疾病临床医学研究中心
主任医师、博士研究生导师
中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第六届委员、学术秘书
中国华氏巨球蛋白血症工作组组长
中国滤泡性淋巴瘤工作组副组长
中国免疫学会血液免疫分会委员
中国实验血液学会血液免疫学组委员
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会候任主任委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
天津市医疗健康学会血液学专委会第一届委员
天津市血液与再生医学会理事
天津市中西医结合学会专业委员会青年委员
执笔撰写多个淋巴瘤诊治指南与专家共识
国家自然科学基金评审专家
《中国肿瘤临床》、《白血病・淋巴瘤》、《Blood and Genomics》杂志编委
安刚 教授
中国医学科学院血液病医院(血液学研究所)；国家血液系统疾病临床医学研究中心
实验血液学国家重点实验室；
博士，主任医师，副教授，博士生导师，实验血液学国家重点实验室PI
中国抗癌协会青年理事
CSCO多发性骨髓瘤专家委员会秘书长
中国抗癌协会血液肿瘤第二届青年委员会副主任委员
中华医学会血液学分会第十一届委员会青委会委员
中国抗癌协会血液病转化委员会委员
中国抗癌协会肿瘤肾脏病学专业委员会委员
中国多发性骨髓瘤研究联盟委员、秘书
天津市抗癌协会老年肿瘤专业委员会
天津市遗传咨询委员会委员
以第一作者或通讯作者在 Blood、leukemia、Clinical Cancer Research、Haematologica、blood advances、The Journal for ImmunoTherapy等杂志发表SCI论文30余篇，总影响因子超过200分；主编专著一部《内科疑难病例-血液分册》(人民卫生出版社)；副主译《威廉姆斯血液学手册第9-10版》；主持国家自然基金3项
2020年度中国肿瘤青年科学家奖
天津市“131”创新型人才培养工程第一层次人才
天津市卫生计生行业高层次人才选拔培养工程青年医学新锐
于滕滕 教授
中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心 主治医师 医学博士
曾前往美国哈佛大学医学院进行博士生后学习培养，强化科研训练，研究方向为多发性骨髓瘤免疫治疗和耐药机制研究
在多发性骨髓瘤的临床与基础研究方面取得了一系列成果，先后在Blood Cancer Journal、Molecular Cancer Research等杂志发表第一/共一作者文章5篇，相关工作多次在国际骨髓瘤协会年会（IMS）和美国血液学年会(ASH)进行口头报告及壁报，两次获得IMS颁发的青年研究者奖
主持国自然青年科学基金一项，参与国自然科学基金重点项目以及医科院重大协同创新项目等重点课题
目前任国际骨髓瘤协会（IMS）会员
美国癌症研究学会（AACR）会员
在国际期刊Cancers，Cells 和Therapeutic advances in Hematology 等杂志担任特约审稿人
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