急性淋巴细胞白血病（ALL）是最常见的儿童恶性肿瘤之一，而其中费城染色体阳性（Ph+）ALL的临床缓解率低，复发率高，既往一直被视为ALL中预后较差的亚型。尽管BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现改善了儿童患者的长期生存，但是疾病缓解和整体预后情况仍不理想，对于能提供更优疾病缓解药物的需求仍十分强烈。奥雷巴替尼是我国首个且是目前唯一一个获批上市的第三代BCR-ABL TKI，近年来在儿童Ph+ ALL治疗中展现了优异的疗效。此次医脉通有幸邀请到了中国医学科学院血液病医院竺晓凡教授和李晓兰教授，希望通过奥雷巴替尼在儿童复发Ph+ ALL治疗中的研究解读，来探讨奥雷巴替尼在儿童Ph+ ALL领域的应用前景。

研究背景

ALL是最常见的儿童白血病类型，占比高达75%^[1]，其中的Ph+ ALL作为预后较差的亚型，患儿7年总生存（OS）和无事件生存（EFS）率仅为44.9%和32%^[2]。第一、第二代TKI的出现虽然使患儿5年EFS率大幅提升至约60%^[3-6]，但是患儿整体生存情况仍不佳。并且携带高危突变的复发患者易发生TKI耐药，第一、二代TKI更加难以提供有效的疾病缓解和长期生存改善^[7]。

第三代TKI奥雷巴替尼对于成人Ph+ ALL的疗效已经在多项研究中得到验证。一项回顾性分析纳入了12例Ph+ ALL成人患者，结果发现经过奥雷巴替尼联合化疗治疗后，所有患者在8周时均获得分子学缓解^[8]。由此推测奥雷巴替尼在儿童Ph+ ALL治疗领域可能也具备应用潜能。本研究旨在探究奥雷巴替尼在复发Ph+ ALL患儿中的疗效和安全性。

研究方法

此研究为一项回顾性分析，纳入了2021年12月到2023年2月间的6例复发Ph+ ALL和1例ABL类融合的T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）患儿，这些患儿经过机构审查委员会批准后超适应症使用奥雷巴替尼治疗，患儿个人基本信息和用药信息，治疗结果和不良事件等医疗记录被纳入到本研究中^[9]。

研究结果

患者特征：纳入的7例患儿中位年龄为12.9岁，并且此前均接受过达沙替尼治疗或者对于达沙替尼不耐受。使用奥雷巴替尼的中位时间为70天，中位累积使用剂量为600mg。患儿的整体治疗过程如图（图1）。

图1   7例患儿复发前的治疗过程

R1=第一次复发；R2=第二次复发；R3=第三次复发；CNSL=中枢神经系统白血病；MRD：微小残留病；BM MRD+=骨髓中MRD阳性，不符合复发标准；CNSL+BM=中枢神经和骨髓中的联合复发：BM MRD increased=骨髓中的MRD增加，不符合复发标准。

血液学疗效：可评估病例获得完全缓解（微小残留病<0.01%）的比例达80%（4/5）。

有3例（病例1、4和6）患儿在疾病复发后选择奥雷巴替尼单药治疗，其中2例（病例1和6）在治疗第28天和29天获得了完全缓解（微小残留病<0.01%）(图2)。其余4例选择奥雷巴替尼联合其他化疗方案治疗，其中有2例患儿的应答情况无法评估，2例患儿（病例3和5）在治疗的20天和39天获得疾病缓解（微小残留<0.01%）（图2）。

图2   7例儿童治疗进程与血液、神经微小残留病剩余比例变化

中枢神经系统疗效：1例患儿头痛减轻，并且在后续CAR-T治疗中未出现神经毒性反应，另外3例患儿脑脊液中白血病母细胞快速清除。

除了良好的血液学疗效，奥雷巴替尼似乎有助于控制中枢神经系统白血病。病例1在复发时呈现高水平的中枢神经系统白血病（白细胞计数为每微升4865个，其中86.13%为母细胞），在接受第一次鞘内治疗后，患儿脑脊液中的白细胞计数减少到只有每微升1200个，其中50.54%为母细胞。但是患儿持续的头痛并未获得缓解，在服用一剂奥雷巴替尼后，患儿头痛症状减轻，并且在后续CAR-T治疗过程中表现出较好的耐受性，没有出现神经毒性反应。另外3例患儿（病例3、4和5）在中枢神经系统和血液均出现复发的情况下接受了鞘内治疗，但脑脊液中的白血病母细胞计数仍然很高，但在接受奥雷巴替尼治疗后，白血病母细胞快速得到清除。

安全性：6例可评估患儿中仅3例出现不良反应，无人因不良反应停药。

在可以评估安全性的6名患儿中，奥雷巴替尼展现出了卓越的安全性。最常见的不良反应是2级肢体疼痛（病例5和6），病例6还经历了3级发热和肺部感染，病例7出现2级下肢肌病。总体来看，不良反应通过对症治疗或减少药物剂量可以获得缓解，没有患儿停止服用奥雷巴替尼。

研究结论

不论患者的疾病状态以及是否联合化疗，奥雷巴替尼在复发Ph+ ALL患儿治疗中均表现出良好安全性，并且在血液学和中枢神经系统均能提供显著的疾病缓解。这表明奥雷巴替尼在复发Ph+ALL治疗中的应用前景十分光明，也为后续的大规模研究打下了坚实的基础。

专家解读-竺晓凡教授

竺晓凡教授

第一代、二代TKI大幅改善了Ph+ ALL患者的疾病缓解和长期生存情况，但是复发患者常携带高危突变而导致对于第一代和第二代TKI耐药，疾病缓解和长期生存情况较差。奥雷巴替尼是全新的第三代TKI，一项纳入了10例接受过TKI治疗的Ph+ ALL成人患者（4人血液学复发，2人分子学复发）的研究发现，经过奥雷巴替尼单药或者联合化疗治疗后，7例患者获得了完全缓解^[10]。这表现出了奥雷巴替尼在复发Ph+ ALL患者中的治疗潜力。本研究为首个探索奥雷巴替尼在儿童复发Ph+ ALL中疗效的研究。7例患儿均接受过第二代TKI达沙替尼治疗或者对达沙替尼不耐受，但是在使用奥雷巴替尼后，5例可评估病例中有4例获得完全缓解，并且其中2例是在奥雷巴替尼单药治疗的情况下出现的。除此之外，奥雷巴替尼还能够帮助控制中枢神经系统白血病。另外奥雷巴替尼在研究中表现出的较好的耐受性，患者未出现会导致停药的不良反应。这些结果揭示了奥雷巴替尼在治疗儿童复发Ph+ ALL领域的巨大潜力，也为后续的前瞻性研究奠定了基础，同时为更多的Ph+ ALL患儿带来了新的希望。目前我中心正在开展奥雷巴替尼联合亚盛医药自研的Bcl-2抑制剂APG-2575治疗复发/难治（R/R）Ph+ ALL儿童患者的安全性和有效性的前瞻性临床研究，奥雷巴替尼在这7例儿童患者中的良好疗效和安全性也为我们的前瞻性研究的成功提供了信心，期待有更多的合适患者加入进来。

专家解读-李晓兰教授

李晓兰教授

Ph+ ALL一直是ALL领域治疗的难题，而复发患者的预后情况普遍较差，奥雷巴替尼在成人Ph+ ALL中的疗效已经得到验证，本研究为首个探索奥雷巴替尼在儿童复发Ph+ ALL中疗效的研究。结果发现高达80%的患儿在使用奥雷巴替尼单药或者联合化疗治疗后获得了完全缓解，其中2例患儿成功接受了后续的CAR-T细胞治疗和造血干细胞移植。令人惊喜的是，患儿在获得良好疾病缓解的同时，不良反应整体较轻微。只有3例病例出现不良反应，最常见2级肢体疼痛。本研究展现的奥雷巴替尼优异的疗效和安全性无疑为儿童复发Ph+ ALL领域带来了新的曙光，期待会有更多研究进一步验证奥雷巴替尼的治疗潜力。

致谢：感谢中国医学科学院血液病医院（血液学研究所），南京儿童医院和浙江儿童医院提供的7例患儿医疗记录以及对于此研究的大力支持。

竺晓凡 教授

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）儿童血液病诊疗中心主任，主任医师，博士研究生导师

国家卫生健康委儿童白血病专家委员会副主委

中国抗癌协会小儿血液肿瘤专业委员会副主委

天津市医学会儿科分会血液学组组长

天津市小儿肿瘤专业委员会副主委

《中华儿科杂志》、《中华血液学杂志》、《中国当代儿科杂志》等杂志编委

承担国家级及省部级课题多项。荣获国家自然科学二等奖、天津市自然科学一等奖、五洲女子科技奖、宋庆龄儿科医学奖等奖项。

发表论文百余篇，近五年以第一作者、通讯作者在《Nature Genetics》、《JAMA Oncology》、《Lancet Oncology》、《Nature Cell Biology》、《Nucleic Acids Research》、《Blood》、《BMC Med Genomics》等杂志发表论文多篇。

李晓兰 教授

医学博士，主治医师 

中国医学科学院血液病医院 (中国医学科学院血液学研究所) 儿童血液病诊疗中心

主要研究方向：儿童血液系统疾病的临床诊疗

承担国家自然科学基金青年科学基金1项，参与面上项目多项，发表多篇SCI及国家核心期刊多篇。

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)