2023ASH | 白鸥、张蕾教授：DLBCL“一线”生机——新指标PFS24启明治疗方向，新选择维泊妥珠单抗助力PFS延长_DLBCL_Pola-R-CHP

2023ASH | 白鸥、张蕾教授：DLBCL“一线”生机——新指标PFS24启明治疗方向，新选择维泊妥珠单抗助力PFS延长

2024-01-15 来源：医脉通

关键词： DLBCL Pola-R-CHP

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弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，仍有约40%的患者对一线利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）初始治疗无应答或在达到缓解后复发^[1]。既往研究发现一线治疗后无进展生存期（PFS）能达到24个月的DLBCL患者后续生存与一般人群相似^[2]，PFS24也成为DLBCL的重要预后指标。维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，简称Pola）是全球首个靶向CD79b的抗体药物偶联物（ADC），在POLARIX研究中展现出显著优于R-CHOP的PFS24结果，该药物在真实世界中是否也具有优势呢？

近期，在第65届美国血液学会（ASH）年会上公布了一项JCOG0601研究补充分析^[3]（Poster 4499）以及一项维泊妥珠单抗、利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松（Pola-R-CHP）的日本真实世界研究结果^[4]（Poster 3107）。医脉通特邀吉林大学白求恩第一医院白鸥教授、郑州大学第一附属医院张蕾教授进行解读与点评，详细内容整理如下。

本文亮点集锦

➤JCOG0601研究补充分析表明：接受R-CHOP治疗后达到PFS24的初治DLBCL患者预后良好，与年龄、性别等匹配的一般人群无差异，PFS24可以作为DLBCL患者总生存期（OS）的替代终点。

➤日本单中心回顾性研究结果：与历史对照相比，Pola-R-CHP在真实世界环境中的治疗缓解率和PFS方面均为初治DLBCL患者带来了更优获益，且耐受性良好，不良事件（AE）特征与POLARIX研究相似。

DLBCL早期进展影响初治患者后续生存，延长PFS至24个月可获益更佳

尽管一线标准R-CHOP可以治愈大约60%的DLBCL患者，仍有部分患者出现复发/疾病进展，预后不佳，尤其是24个月内疾病进展的患者，既往研究显示，未达到PFS24对比达到PFS24患者生存明显更差（5年OS率：19% vs 87.6%），中位OS仅7.2个月^[2]。

2023 ASH大会公布了一项JCOG0601研究的补充分析，评估了达到PFS24对初治DLBCL患者后续生存期的影响^[3]。结果显示，无论细胞起源如何，达到PFS24患者的OS明显优于未达到PFS24的患者（中位OS：未达到 vs 1.3年，P<0.001），在未达到PFS24的患者中，non-GCB（非生发中心B细胞）亚型患者的结外复发或难治率（72%；n=26/36）比GCB型患者（43%；n=6/14）更高。达到PFS24或PFS60的患者与一般人群相比，OS差异无统计学意义（P=0.39，P=0.55）；但达到PFS12的患者与一般人群相比，OS明显更短（P<0.001），主要死因为DLBCL，5年累计DLBCL致死率超过5%，高于达到PFS24的患者（＜5%）（图1、图2）。多变量分析显示，未达到PFS24的危险因素包括：血清乳酸脱氢酶（LDH）水平高于正常上限和存在两个及以上结外病变。

由此可见，接受R-CHOP治疗后达到PFS24的初治DLBCL患者预后良好，与年龄、性别等匹配的一般人群相比无显著差异，达到PFS24可以作为DLBCL患者OS的替代终点。

*PFS24定义为：随机分组后存活24个月，且无进展或复发。

图1 与一般人群相比，达到PFS12、PFS24和PFS60患者的OS

图2 达到PFS12、PFS24和PFS60患者按死因分类的累积死亡发生率

维泊妥珠单抗疗效和安全性获日本真实世界研究验证，治疗效果较标准方案更进一步

全球多中心、双盲、随机对照Ⅲ期POLARIX研究证实，与R-CHOP相比，Pola-R-CHP显著改善了初治DLBCL患者的PFS，2年时发生疾病复发、进展或死亡风险降低27%（PFS率：76.7% vs 70.2%，P＝0.02）^[4]。两组的AE发生率相似，Pola-R-CHP组接受6个疗程免疫化疗和全部8个疗程治疗的患者比例均高于R-CHOP组（6个疗程：91.7% vs 88.5%；8个疗程：88.0% vs 85.9%）。

然而，关于Pola-R-CHP在真实世界的安全性和疗效的报告较少，因此日本研究者进行了一项单中心回顾性研究，旨在探究Pola-R-CHP方案在真实世界的疗效和安全性^[5]。研究纳入共130例患者，包括Pola-R-CHP组30例，对照组100例（65%的患者接受R-CHOP治疗，35%接受利妥昔单抗、吡柔比星、环磷酰胺、长春新碱和泼尼松[R-THP-COP]治疗）。两组基线无显著差异，均纳入高危患者（表1）。

表1 患者基线特征

该回顾性分析结果显示，在治疗结束（EOT）时，Pola-R-CHP组（n=30）的总缓解率为93.3%，完全缓解（CR）率高于对照组（86.7% vs 76.0%），疾病进展率更低（6.7% vs 17.0%）（图3）。

图3 EOT时，所有患者及IPI 2-5评分人群的CR率及PFS率

Pola-R-CHP组的PFS显著改善，与对照组相比，6个月PFS率分别为93.3% vs 80.0%（P=0.017）。并且对于IPI评分为4-5分的患者，Pola-R-CHP组也有更高的CR率（88.9% vs 51.5%）和6个月PFS率（88.9% vs 60.6%，P=0.034）（图4）。对于伴大包块的患者，Pola-R-CHP组的6个月PFS率明显高于对照组（100% vs 73.7%，P=0.045）。对照组的6个月OS率为89%，而Pola-R-CHP组中所有患者均存活。

图4 EOT时，IPI0-1、IPI2-3及IPI4-5评分人群的CR率及PFS率

在安全性方面，Pola-R-CHP组的AE特征与POLARIX研究相似，未发生预期外的AE，最常见的血液学AE为：中性粒细胞减少、贫血和血小板减少（3-4级发生率：43.3%、16.7%和20.0%）（图5），3-4级非血液学AE的发生率较低。未发生因AE导致的死亡。

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图5 Pola-R-CHP组AE汇总

该研究显示，在真实世界中，与既往临床研究相比，Pola-R-CHP方案为初治DLBCL患者带来更多缓解和生存获益，并且耐受性良好。

专家点评

白鸥教授

随着对DLBCL新药的不断研发与探索，ADC已成功用于淋巴瘤治疗。在一线治疗的优化探索中，PFS24一直是备受关注的预后指标，多项研究结果显示，达到PFS24的初治DLBCL患者预后良好，PFS24或可预测初治DLBCL患者的长期生存。近年来，维泊妥珠单抗作为一种新型治疗药物，已经在DLBCL患者中显示出显著疗效，Pola-R-CHP方案在POLARIX研究中展现出显著优于R-CHOP方案的PFS24结果。真实世界数据也表明，Pola-R-CHP方案在一线治疗中显示出更高的PFS率，相对于免疫化疗，该方案能够提供更长时间的疾病控制，并延长患者的生存时间。我们已参加中国真实世界Pola+R-Chemo研究，希望为实际临床带来更多指导。

张蕾教授

DLBCL具有高度异质性，目前患者的5年生存率仅为63.9%，高达40%的患者在一线R-CHOP方案治疗后无反应或复发^[6]。维泊妥珠单抗是全球首个靶向CD79b的ADC药物，其全球Ⅲ期POLARIX临床研究探索的Pola-R-CHP方案是近20年来首个较R-CHOP方案显著改善初治DLBCL患者预后的新方案，也获得了NCCN指南和CSCO指南的一致推荐。日本的这项真实世界回顾性研究进一步证明，对于包括IPI 3-5评分高危患者在内的初治DLBCL群体，Pola-R-CHP方案的PFS获益显著高于R-CHOP方案，可带来更好生存，这使得维泊妥珠单抗成为一个备受期待的治疗选择，为我国真实世界应用Pola-R-CHP方案提供了更多信心，希望未来维泊妥珠单抗能够尽快被纳入医保，提高药物可及性，惠及更多患者！

专家简介

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白鸥教授

教授博士生导师

吉林大学白求恩第一医院血液科副主任

吉林大学白求恩第一医院淋巴瘤专病联盟负责人

国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目临床组专家

中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员

中国老年医学学会血液学分会第二届委员会副主任委员青年学组组长

中国女医师协会淋巴瘤学组副组长

CSCO 中国抗淋巴瘤联盟(UCLI) 常委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常委

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会副秘书长

吉林省健康管理委员会淋巴瘤专业委员会主任委员

吉林省慢淋工作组组长

吉林省卫生系统拔尖人才

发表论文110篇，第一及通讯作者发表SCI论文42篇

获自然科学基金面上项目、重点课题子课题、省级课题30项

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张蕾教授

博士、博士后、主任医师

教授、硕士生导师

郑州大学第一附属医院肿瘤内科副主任、淋巴瘤病区主任

河南省淋巴瘤诊疗中心副主任

河南省研究型医院学会淋巴瘤专业委员会主委

中国女医师协会临床血液淋巴专业委员会常委

中国女医师协会靶向治疗专业委员会常委

中国老年肿瘤学会淋巴血液分会委员

中国抗癌协会血液病转化医学专业委员会委员

河南省医师协会肿瘤医师分会副会长

河南省抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主委

河南省医学会肿瘤医学专科学会淋巴瘤学组副组长

中国肿瘤防治联盟淋巴瘤专业委员会常务委员

河南省老年学会肿瘤专业委员会常务委员

河南省免疫学会肿瘤免疫专业委员会常务委员

参考文献

                                                                1.中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会. 白血病·淋巴瘤，2023，32(06):321-328.                                                            

                                                                2.M J Maurer, et al. Ann Oncol . 2018 Aug 1;29(8):1822-1827.                                                            

                                                                3.Ayumi Fujimoto,et al. 2023 ASH. Poster 4499.                                                            

                                                                4.Tilly H, et al. N. Engl. J. Med 2021 Dec 14.                                                            

                                                                5.Masaaki Hotta, et al. 2023 ASH. Poster 3107.                                                            

                                                                6.Xu PP, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2022 Dec;22(12):e1051-e1058.e1.

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