激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阳性（HR+/HER2+）乳腺癌是一种特殊的乳腺癌类型，在中国真实世界诊疗中，此类患者的分布比例和新辅助治疗模式尚未明确。在上个月举行的美国圣安东尼奥乳腺癌研讨大会（SABCS）上，一项关于HR+/HER2+乳腺癌新辅助治疗方案及疗效评价的真实世界研究重磅公布，为临床上进一步优化此类患者的新辅助治疗策略带来了诸多启迪和思考。值此之际，医脉通诚邀河南省肿瘤医院刘真真教授接受采访，深入探讨目前中国HR+/HER2+早期乳腺癌新辅助治疗现状、真实世界研究结果及其临床启示。

医脉通：HR+/HER2+乳腺癌占所有乳腺癌病理学类型的10%~15%¹，是一种特殊且重要的乳腺癌亚型。结合临床经验和既往研究进展，能否请您介绍一下我国HR+/HER2+早期乳腺癌的治疗现状？以及目前还存在哪些治疗难点及挑战？

刘真真教授：

HER2表达是乳腺癌重要的独立预后因素，HER2+与乳腺癌预后不良密切相关^2,3，但随着抗HER2靶向治疗新药不断涌现，新辅助治疗理念的建立及临床经验的积累，HER2+早期乳腺癌患者的新辅助治疗方案也由曲妥珠单抗联合化疗，发展到目前的曲帕双靶联合化疗方案，从而大幅提高了HER2+早期乳腺癌患者的治愈率。HR+/HER2+乳腺癌是HER2+乳腺癌中一种独特的乳腺癌亚型，约占全体乳腺癌患者的10%~15%¹。对于此类乳腺癌，临床前研究发现ER信号通路和HER2信号通路之间存在交互作用，可导致内分泌治疗耐药和抗HER2治疗效果不佳。

目前，在我国HR+/HER2+早期乳腺癌新辅助治疗中，化疗联合抗HER2治疗依旧是主要治疗模式。但大量临床研究显示，采用不同的抗HER2靶向治疗，HR+/HER2+乳腺癌新辅助治疗的病理学完全缓解（pCR）率都低于HR-/HER2+患者⁴。此外，虽然内分泌治疗是HR+患者最重要的治疗方式之一，但目前并没有大型研究证实内分泌治疗联合抗HER2靶向治疗可以在新辅助阶段给患者带来获益，临床上还缺乏新辅助内分泌治疗患者生存获益的预测指标。所以总体而言，HR+/HER2+早期乳腺癌治疗还面临着优化新辅助治疗策略、寻找更有效的预后预测生物标志物等重要挑战。

医脉通：本次SABCS大会重磅公布了您团队的一项我国HR+/HER2+乳腺癌患者新辅助治疗方案及疗效评价的真实世界研究，备受业界关注。作为研究PI，能否首先请您谈谈该研究的设计亮点？

刘真真教授：

在中国的真实世界诊疗中，HR+/HER2+乳腺癌患者的人群分布比例和治疗模式尚不清楚。我们开展这项真实世界研究，旨在基于国家级数据库的数据规模总结中国HR+/HER2+早期乳腺癌患者统计学特征、临床特征，了解此类患者的诊疗现状、新辅助治疗比例及不同新辅助治疗方案的短期疗效差异，以及影响新辅助治疗短期的影响因素，并分析真实诊疗环境中不同新辅助治疗方案的人群选择差异性。希望这些重要数据可以对中国HR+/HER2+乳腺癌的诊疗乃至新药研发策略有所借鉴，以进一步推动临床治疗决策，给患者带来更多福音。

该研究亮点如下：第一，本研究为回顾性观察性研究，研究从国家癌症信息数据库（NCID）中抽取了29个省的51家医院（31家肿瘤中心和20家综合医院）的代表性样本⁵，所以数据样本量具有代表性和全面性。第二，研究纳入的是2019年1月1日至2022年5月31日期间首次确诊的早期或局晚期HR+/HER2+患者，这段时间正是当前标准抗HER2治疗方案曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗上市后的时间段，这能够在一定程度上代表中国的最新诊疗现状和乳腺癌患者群体，使研究结果更具有说服力和可靠性。第三，它是第一个大样本详细摸排中国HR+/HER2+乳腺癌患者新辅助治疗流程的研究，对于了解中国HR+/HER2+乳腺癌患者的真实诊疗环境以及当前的治疗现状至关重要。

医脉通：请您简要介绍一下此次真实世界研究的初步结果，以及以上研究结果将对未来的临床诊疗实践带来哪些积极影响？

刘真真教授：

在2019年至2022年研究区间，共有290626名患者最初被诊断为乳腺癌。83.8%（243528/290626）处于早期或局部晚期，49.9%（121548）的患者可在数据库中获得病理报告，其中27.5%（33373/121548）被确诊为HER2+乳腺癌。而HER2+乳腺癌中又有65.5%（21858/33373）为HR+/HER2+乳腺癌。这部分HR+/HER2+乳腺癌患者仅有87.2%（19066/21858）接受了手术治疗。排除无术后病理报告或其他原发癌的患者后，对17022例患者的治疗模式进行了分析。25.4%（4324/17022）接受新辅助治疗，74.6%（12698/17022）未接受新辅助治疗。

图1 患者筛选流程图

新辅助治疗模式如下：在接受新辅助治疗的4324例患者中，32.4%接受单靶抗HER2治疗（1365例曲妥珠单抗T，35例其他），33.6%接受双重抗HER2治疗（1338例曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗，116例T+ TKI），5例患者接受其他的双重抗HER2治疗（除曲帕双靶或T+TKI外），其余（1465例）患者没有接受含靶向药物的治疗。

➤对于接受曲帕双靶治疗的患者，1299例同时接受了化疗（392例蒽环类药物，730例铂类药物）；

➤在接受T+TKI治疗的患者中，112例同时接受了化疗（13例以蒽环类药物为基础，74例以铂类药物为基础）。最常使用的化疗药物为铂类药物（曲帕双靶+化疗中占56.2%，T+TKI+化疗中占66.1%）。

图2 HR+/HER2+患者的新辅助治疗模式

这次的研究结果显示，HR+/HER2+乳腺癌患者占整体乳腺癌患者的比例（18.0%，21858/121548）略高于此前2011-2021年中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）数据库发表的结果（15.9%）。

➤其中，25.4%的HR+/HER2+乳腺癌患者接受了新辅助治疗；

➤约三分之二的HR+/HER2+乳腺癌患者接受了单靶（32.4%）或双重（33.6%）抗HER2治疗；

➤曲帕双靶联合化疗是最常用的靶向方案。

综合来看，此项真实世界研究数据源于国家级的肿瘤数据库，并且使用了2019年至2022年的治疗数据，这意味着研究结果极具代表性，可充分展现中国当下的最新诊疗现状，对于指导现阶段临床决策具有重要意义，并且将为后续的临床研究提供有力依据。同时，该项真实世界研究探索了中国HR+/HER2+早期或局晚期乳腺癌患者的新辅助治疗模式。由于中国患者的病情、医保、药物可及性和患者经济状况等因素的不同，其诊疗环境与国际上存在差异，因此进行适当的真实世界研究对于了解中国患者的实际情况非常必要。该项研究结果发现，曲帕双靶联合化疗是较为常用的新辅助治疗方案，但中国真实世界中HR+/HER2+早期乳腺癌的新辅助治疗模式与指南建议之间尚存在一定差异，这为进一步的临床研究提供了依据。目前此项研究仍在进行中，更多数据和结论还有待进一步的研究分析，期待这些结果为HR+/HER2+早期乳腺癌患者的临床治疗决策提供有益的指导。

医脉通：从此次研究结果可以看到，目前曲帕双靶联合化疗仍是国内HR+/HER2+早期乳腺癌新辅助治疗的主流方案。对此方案，我们还可以进行哪些优化？对于未来的研究探索，您还有哪些期待？

刘真真教授：

目前曲帕双靶联合化疗已成为HER2+早期乳腺癌新辅助治疗、辅助治疗的标准治疗选择。在HER2+乳腺癌中，新型药物和创新剂型的开发不断地改变患者的治疗格局，继曲妥珠单抗皮下制剂获批后，帕妥珠曲妥珠单抗皮下制剂（PH FDC SC）近日也在中国获批上市。相较于传统静脉输注的治疗模式，帕妥珠曲妥珠单抗皮下制剂具有简单便捷的突出优势，给药时间仅为5~8分钟，可以缩短患者住院或门诊时间，减轻医护人员工作压力；可使患者免于静脉输注相关疼痛、瘀伤，减少静脉感染的风险，为患者提供更方便、更舒适、更无忧的个体化治疗模式，减轻患者身心负担。总之，皮下制剂的出现有望改变未来HR+/HER2+乳腺癌的诊疗模式，将为乳腺癌患者提供更加灵活便捷、高效安全的个体化治疗新选择。

此外，内分泌治疗联合靶向治疗替代化疗联合靶向治疗的方案尚需要更多的大型前瞻性临床研究来验证。未来可进一步探索靶向联合的新方向，以提高新辅助治疗的疗效，包括曲帕双靶联合CDK4/6抑制剂、PAM通路抑制剂、SERD类药物、ADC药物等。此外，探索预后预测生物标志物如Ki-67增殖指数等，将有助于选择真正获益的人群。

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