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医脉通：近年来MM领域发展迅速，随着新药的不断问世，MM患者的总生存期（OS）已明显延长，但仍不可治愈，患者始终面临着复发的问题。能否请您谈一下目前RRMM治疗中面临哪些挑战，或者说有哪些类型的RRMM患者仍存在高度未满足需求？
孙春艳 教授
近年来随着新药的不断涌现，MM的治疗取得了显著进展，但由于MM在生物学及临床上的异质性，复发不可避免。目前MM仍不可治愈，其治疗面临诸多挑战。
首先是细胞遗传学高危，包括t（4;14），del（17p），t（14;16），t（14;20）以及1q+，该部分患者的预后相对较差（特别是双打击及三打击的患者），治疗难度较大。与无1q+的患者相比，伴1q+患者的中位无进展生存期（PFS）和OS更短。合并其它高危细胞遗传学异常的患者，预后更差。
第二是
第三是肾功能损害。相较于无肾功能损害的患者，诊断时伴有肾功能损害患者OS更短。
第四是高龄。对于老年患者而言，影响预后的主要因素是年龄和合并症。相较于年轻的MM患者，≥65岁老年患者的体能状态较差，生存时间更短。
最后是伴髓外疾病（EMD）。与无EMD患者相比，伴EMD患者的生存预后明显更差。其中，软组织相关EMD患者的预后明显差于骨相关EMD患者。
医脉通：1q+是常见高危细胞遗传学异常，在我国RRMM患者中发生率高达66.7%1，伴1q+的患者往往生存较差，对于伴1q+的RRMM患者，您有何治疗建议？
孙春艳 教授
既往对于1q+的预后意义存在一定争议，但随着研究的不断深入，1q+已被确立为预后不良的高危因素，R2-ISS分期也将1q+列为高危因素，预后评分为0.5分，相较于无1q+患者，1q+MM患者的预后更差。
对于伴有1q+的MM患者，研究表明以CD38单抗为基础的治疗可在一定程度上改善其预后。
➤一项Mayo诊所开展的回顾性研究共纳入278例在1-3线治疗后接受含
➤ICARIA-MM研究显示，在1q+亚组（包括isolated 1q+、gain[1q]和amp[1q]）中，相较于Pd方案，Isatuximab（Isa）联合Pd方案均显示出更高的PFS获益，分别是11.2个月 vs 4.6个月，13.3个月 vs 4.3个月以及8.9个月 vs 2.3个月3。
➤2023 EHA中，IKEMA研究亚组分析显示，相较于Kd方案，Isa-Kd方案在伴1q+、gain[1q]、amp[1q]和isolated 1q+患者中缓解更深，MRD阴性率、≥完全缓解（CR）MRD阴性率和≥非常好的部分缓解（VGPR）率增加。在1q+亚组中，分别为34.7% vs 15.4%，29.3% vs 15.4%，73.3 vs 51.9%4（图1）。
图1. Isa-Kd组和Kd组在细胞遗传学异常各亚组缓解情况
➤IKEMA和ICARIA-MM研究亚组分析显示，无论风险分层如何，Isa在所有亚组中的获益与每项研究的主要结果一致。合并1q+的超高危患者，仍可以从Isa联合方案中获益，降低了20.4%的死亡风险5。
医脉通：MM患者一线接受VRd和Rd等治疗方案较为普遍，因此RRMM患者多为R/V经治/耐药，限制了后续用药选择，CD38单抗被多个国际权威指南推荐用于RRMM的治疗，如2023版NCCN指南推荐其可作为来那度胺耐药患者的首选治疗方案，对于CD38单抗药物在该类人群中的应用您有何看法？
孙春艳 教授
首先是国际临床研究的结果，CANDOR研究亚组分析显示，在来那度胺耐药的患者中，DKd组的中位PFS比Kd组显著更长（28.1个月 vs 11.1个月）。在首次复发且来那度胺耐药的患者中，DKd方案比Kd方案可显著提高患者的缓解率并带来显著的生存获益，中位PFS分别为25个月和9.3个月6（图2）。
图2. DKd组和Kd组在来那度胺难治情况下的中位PFS
同样，IKEMA研究显示，无论来那度胺难治性状态如何，在Kd方案中加入CD38单抗Isa可延长PFS和改善缓解深度（包括MRD阴性率）。对于来那度胺难治的患者，相较于Kd组，Isa-Kd组中位PFS更长（未达到 vs 15.7个月）（图3），MRD阴性率更高（24.6% vs 9.5%）7-8（图4）。
图3. Isa-Kd组和Kd组在来那度胺是否难治状态下的中位PFS
图4. Isa-Kd组和Kd组在来那度胺是否难治状态下的缓解率和MRD阴性率
医脉通：除了细胞遗传学高危和来那度胺耐药患者，CD38单抗在您刚刚提到的高龄、伴肾功能损害和伴EMD患者中也有不俗表现，能否请您就CD38单抗在这几种类型RRMM患者中的应用展开讲解？
孙春艳 教授
首先是伴肾功能损害患者的治疗。DARE研究评估了Dd方案治疗伴重度肾功能损害RRMM患者（44.7%的患者正在接受透析治疗）的疗效性和安全性。结果显示，Dd方案治疗的总缓解率（ORR）达到47.4%，中位PFS为11.8个月，中位OS为24.5个月9。
同样，ICARIA-MM亚组分析显示，相较于Pd组，Isa-Pd方案可以延长肾功能损害患者的PFS（7.5个月vs 2.8个月)10，并改善患者的ORR（35% vs 23.5%）11。IKEMA临床研究亚组分析也显示，对于存在肾功能损害的患者，Isa-Kd方案比Kd方案ORR更高，分别是93.1%和61.1%12。
对于高龄的患者，ICARIA-MM研究显示，在年龄≥75岁的患者中，Isa-Pd方案与Pd方案之间的PFS HR为0.48，即Isa-Pd方案可以降低患者52%的疾病进展或死亡风险。评估DPd方案疗效的APOLLO研究，研究设计没有把年龄作为分层因素。IKEMA研究显示，在年龄≥75岁患者中，与Kd方案相比，Isa-Kd方案可降低患者75.6%的疾病进展或死亡风险。CANDOR研究显示，在年龄≥75岁患者中，与Kd方案相比，DKd方案仅可降低患者3%的疾病进展或死亡风险13-15。
对于伴EMD的患者，ICARIA-MM和IKEMA合并分析显示，以Isa为基础的联合方案可以部分克服软组织相关EMD的不良预后。接受Isa-Pd/Isa-Kd治疗的软组织相关EMD患者，与接受Pd/Kd治疗无软组织相关EMD患者的中位PFS是接近的13，16。真实世界回顾性分析显示，达雷妥尤单抗在伴EMD患者中存在局限性，且生存获益明显差于无EMD患者17-18，提示未来对于伴EMD患者，可考虑新一代CD38单抗Isa。
医脉通：CD38单抗是RRMM的重要免疫治疗代表药物，通过您上述的讲解，我们知道其在预后不良的特殊人群中也有良好疗效，能否请您谈谈CD38单抗在MM领域的未来发展方向？
孙春艳 教授
目前CD38单抗在RRMM患者中的数据已经充分证明了其临床疗效。包括细胞遗传学高危、老年、虚弱、以及肾功能损害等预后不良的人群均可从中获益。
随着药物可及性的提高，未来的发展方向我认为可能有以下几个方面。
第一，含CD38单抗的四药联合方案的使用。前述分享多为三药联合相关临床试验，随着药物可及性的提高，使用三药甚至四药联合方案的可能性也会增加。
第二，含CD38单抗的多药联合方案在新诊断MM患者中的一线使用。从国外多中心临床试验数据中，发现高危患者一线使用含CD38单抗的三药或四药联合方案，可获得更高的ORR，更长的PFS和OS。
另外就是单抗类药物和其它不同作用机制的新药以及新治疗技术的联合，尤其是高危、伴EMD患者。对于高危或者超高危的患者，单抗类药物的前线使用以及联合CAR-T、自体造血干细胞移植等新型治疗技术，可能是未来治疗发展的方向。
总结
RRMM患者生存结局受多重因素影响，随着免疫靶向治疗的飞速发展，可用于RRMM患者的治疗药物及联合方案也逐渐多样化。其中基于CD38单抗的联合方案为RRMM患者带来了新的选择，多项研究也相继证明CD38单抗联合方案在细胞遗传学高危、来那度胺耐药、肾功能损害、高龄、伴EMD等患者中有明显益处。未来随着研究的不断深入，RRMM患者的生存结局将进一步改善。
孙春艳 教授
华中科技大学附属协和医院血液科 副主任
三级教授，主任医师，博士生导师
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会 常委
中华医学会血液学分会 青年委员
中华医学会血液学分会实验诊断学组 委员
中华医学会血液学分会
中国抗癌协会血液病转化委员会 委员
中国华氏巨球蛋白血症工作组 副组长
中国医药教育学会血液学专业委员会 常委
中国医药教育协会骨髓瘤分会 副主委
湖北省医学生物免疫学会转化医学专业委员会 主任委员
武汉市医学会血液病专业委员会青年委员会 主任委员
《中华血液学杂志》 通讯编委
主持国家自然科学基金5项
在国内外权威期刊发表论文110余篇，SCI论文60余篇
分别于2007、2012及2020年获湖北省科技进步一等奖
*Isatuximab尚未在中国大陆地区获批
审批号：MAT-CN-2400147
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