每一个未知世界的开启，都有先驱者勇敢预见；每一段暗夜潜行的征程，都有点灯者无畏引路。“弥题新光——点亮R/R DLBCL诊疗新版图”系列报道重磅开启，剖析复发难治性弥漫性大B淋巴瘤（R/R DLBCL）的诊疗痛点，深挖当前临床仍未满足的需求；结合临床研究、真实世界治疗经验等，共同绘就属于R/R DLBCL的诊治蓝图。

本期“弥题新光”，将通过解读CD20/CD3双特异性抗体——格菲妥单抗（Glofitamab）的相关研究，诠释格菲妥单抗在高危DLBCL患者中的治疗获益，助力临床诊疗策略的优化。2023年11月8日，格菲妥单抗已在中国获批治疗既往接受过至少两线系统性治疗的R/R DLBCL成人患者，有望为中国R/R DLBCL患者带来更多生存获益。

本期弥题

DLBCL高危患者预后极差，目前暂无标准治疗方案，这部分患者被多数临床试验排除在外，部分患者不适合自体造血干细胞移植（ASCT）和CAR-T疗法。CD3/CD20双特异性抗体格菲妥单抗能否成为这部分患者的全新治疗选择？

追光专家

北京大学肿瘤医院

朱军 教授

西安交通大学第一附属医院

贺鹏程 教授 

高危DLBCL尚无标准治疗，亟待“披荆斩棘”

➤高危DLBCL预后较差，尚无标准治疗

DLBCL是一种异质性很强的非霍奇金淋巴瘤（NHL），不同患者的预后存在较大差异。在一些高危亚型中，包含伴有BCL-2/C-MYC双表达、双打击、IPI高评分的患者，往往难以从一线标准治疗中实现治愈，预后不佳^1,2。这部分高危患者的3年缓解率约为50%，需要更有效的治疗²。此外，高危患者通常无法参加临床试验²。

➤不适合ASCT或CAR-T的患者该何去何从？

年轻高危患者在一线接受R-CHOP或类似方案治疗获得缓解后可考虑ASCT巩固，但许多患者由于多种因素的限制（包括年龄、合并症、体能状态和疾病分期以及对化疗不敏感等）无法接受ASCT，生存不佳³。

*R-CHOP：利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松；

CAR-T治疗是近年来DLBCL领域有效的新型治疗手段，但由于部分患者的淋巴细胞功能存在缺陷导致无法完成单采及后续的制备、疾病进展迅速而无法等待较长的制备周期、经济条件不足等原因，在国内仅有小部分患者能够接受CAR-T疗法，对于庞大的DLBCL患者群体仍需要更多新药以改善预后。

携持久缓解优势，格菲妥单抗填补国内DLBCL治疗的双抗空缺

格菲妥单抗基于其在NP30179研究以及GLOSHINE中国人群研究中的卓越疗效，已在中国获批治疗既往接受过至少两线系统性治疗的R/R DLBCL成人患者，在高危DLBCL也开展了一系列的探索。

➤格菲妥单抗联合免疫化疗在≤65岁的高危DLBCL中可诱导高缓解率，疗效安全性可兼得

基于格菲妥单抗单药治疗在DLBCL患者的三线及后线治疗中可诱导较高的完全缓解（CR）率，澳大利亚学者开展了一项多中心I/II期COALITION研究，探索了格菲妥单抗联合免疫化疗一线治疗年轻高危DLBCL患者的疗效和安全性²。该研究纳入了18-65岁的DLBCL患者，至少具有一项高危特征：IPI≥3、NCCN-IPI≥4或存在双打击状态。为了最大限度地减少治疗延迟，患者在接受1个周期的利妥昔单抗治疗后入组，接受5周期的格菲妥单抗联合R-CHOP（A组）或Pola-R-CHP（B组）+2周期的格菲妥单抗单药巩固治疗。在接受治疗的46例患者中，中位年龄为52岁，89%为初治DLBCL/高级别B细胞淋巴瘤（HGBL），81%的患者IPI≥3，81%为NCCN-IPI≥4，大部分（96%）为III-IV期患者，11%为惰性淋巴瘤转化。

*Pola-R-CHP，维泊妥珠单抗、利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、泼尼松

结果显示，最佳总体缓解率（ORR）为100%，诱导结束（EOI）时可评估的25例患者中，ORR高达96%，其中76%患者获得CR。迄今为止仅1例患者在治疗获得CR后的随访期间出现疾病进展（PD）。中位随访3.7个月，估计6个月的无进展生存（PFS）率为91%（图1）。EOI时达部分缓解（PR患者）在中位随访6.1个月期间无PD。

在安全性方面，两组均未发生5级不良事件（AE），1级CRS的发生率分别为20%和24%，其中A组有1例发生2级CRS，无3~4级CRS，未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）事件。

图1 COALITION研究中的PFS情况

➤格菲妥单抗联合维泊妥珠单抗在HGBCL中可诱导持久CR

除了与免疫化疗联合，研究者也在积极探索格菲妥单抗和其他新型药物联合在高危DLBCL中的治疗潜力。今年ASH大会披露了一项Ib/II期NP39488研究中位随访20.4个月的最新结果，纳入了125例患者（含41例HGBCL患者），在奥妥珠单抗预处理后予以6周期维泊妥珠单抗和12周期格菲妥单抗联合治疗⁴。结果显示，格菲妥单抗联合维泊妥珠单抗的新药组合方案在HGBCL中也可诱导较高缓解率，37例可评估HGBCL患者的ORR和CR率分别为73.0%和56.8%，达CR患者可持久CR，中位CR持续时间（DoCR）未达到，中位PFS为9.9个月，两药应用的安全性特征与单药一致。该研究表明格菲妥单抗联合维泊妥珠单抗的固定周期方案不失为高危DLBCL一种有潜力的治疗选择。

图2 NP39488研究的缓解率数据

图3 NP39488研究的PFS数据

高光语录

朱军教授

为了克服高危DLBCL的不良预后，研究者开展了一系列的探索，例如强化一线治疗（增加化疗强度，缩短化疗间隔的时间）；R-CHOP+X的模式取得了一定进展，“X”可为抗体偶联药物、BTK抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂等²。如今，DLBCL涌现了双特异性抗体、CAR-T治疗两种新型T细胞免疫疗法，对于高危DLBCL均发挥了相当好的疗效，值得临床医生的关注与进一步的探索。

格菲妥单抗作为近期在国内获批的CD20/CD3双抗，既往单药应用于一线治疗失败甚至二/三线治疗失败的DLBCL患者取得了较高的CR率和DoCR，安全性基本可控，使用也非常便捷。在澳大利亚学者开展的该项研究中，格菲妥单抗与免疫化疗的联合可在一线高危DLBCL中获得较好的近期疗效和PFS，因此我认为在格菲妥单抗上市后，可探索其在高危DLBCL或其他特定人群的早线应用甚至是一线应用，以争取获得更优CR率，如此才有可能获得更长的PFS，最终让更多患者实现“临床治愈”。

贺鹏程教授

DLBCL高危患者在临床上并不少见，为这部分患者选择治疗方案时，需考虑患者的分子遗传学特征、身体的耐受性、脏器功能状态、是否能获取足够的T细胞用于CAR-T细胞的制备等等因素，根据患者情况选择ASCT、CAR-T还是新药治疗方案。

格菲妥单抗作为一种CD20/CD3双抗，与B细胞上的CD20和T细胞上的CD3同时结合，介导对肿瘤细胞的靶向识别和杀伤。在既往研究中格菲妥单抗单药可获得50%左右的CR率，与CAR-T治疗的疗效相近，但格菲妥单抗的优势在于它是“即用型”药物，治疗更加便捷，且CRS的发生率较低，≥3级的发生率仅有3%左右，且一般不会在短期内出现肿瘤溶解综合征⁵。近期格菲妥单抗已在国内获批，对于年轻高危DLBCL以及一线治疗后短期内复发（半年/一年内）且对ASCT获益有限的患者，均可考虑格菲妥单抗治疗，也期待更多真实世界数据去验证格菲妥单抗单药及联合方案的疗效和安全性。

朱军 教授

北京大学肿瘤医院党委书记，大内科主任，淋巴瘤科主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会副理事长

中国临床肿瘤学会监事会副监事长

北京市希思科临床肿瘤研究基金会副理事长

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会主任委员

北京抗癌协会副理事长

北京癌症康复会会长

中华医学会肿瘤分会副主任委员

国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员血液肿瘤组组长

贺鹏程 教授

教授，医学博士，博士研究生导师

现任西安交通大学第一附属医院大内科副主任、血液内科主任、干细胞临床研究实验室主任

中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员

中华医学会肿瘤学分会淋巴血液学组委员

中国医师协会血液科医师分会委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员

陕西省医学会血液病分会常委兼秘书

陕西省抗癌协会肿瘤免疫诊疗专业委员会主任委员

陕西省抗癌协会白血病专业委员会候任主任委员

主要从事恶性血液病的诊断、治疗和研究工作。主持结构优化的新型CART国际单中心临床研究项目等多项；主持国家自然科学基金等各类科研项目共12项。发表科研论文50余篇，其中SCI收录20余篇。主编著作1部，《造血干细胞移植规范化应用及进展》。荣获陕西省教育厅科技进步一等奖1项，陕西省科技厅科技进步二等奖2项。

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