自身免疫性疾病在恶性淋巴瘤中的发生率约10%，但这一数字在不同淋巴瘤之间存在差异。多数自身免疫性疾病与B细胞淋巴瘤相关，而T细胞非霍奇金淋巴瘤则较少发生¹。在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中，CAR-T细胞作为重要的细胞免疫治疗手段已在临床中应用。对于合并自身免疫性疾病的复发难治（R/R）DLBCL患者，免疫抑制治疗和抗淋巴瘤治疗如何权衡？CAR-T细胞疗法效果如何？本期特邀中山大学附属肿瘤医院夏忠军教授分享一例阿基仑赛二线治疗R/R DLBCL合并干燥综合征患者的诊治过程，并解读阿基仑赛在该类患者中的疗效与安全性。

一般情况

患者，女，40岁。

主因“DLBCL治疗后复发1月余”于2022-7入院。

现病史：2016-6患者无明显诱因出现左侧颈部淋巴结肿大，病理考虑DLBCL（non-GCB亚型，IIIA期）。2017-1-18起予R-CHOP方案化疗，3个周期后查PET-CT疗效评估达完全缓解（CR），继续行3个周期R-CHOP方案化疗至2017-5。随后定期复查全身CT，维持CR状态。2022-7-7外院查血常规示Hb 74g/L↓；B超提示双侧腮腺、颌下腺弥漫性病变，双侧颈部淋巴结肿大。2022-7-9查PET-CT考虑淋巴瘤复发，为进一步诊治收住入院。

既往史：既往乙肝感染，长期服用恩替卡韦抗病毒，目前乙肝DNA阴性。无高血压、糖尿病病史。

体格检查：全身多发大小不均一的淋巴结肿大，质硬，活动度不佳。肝脾肿大。

ECOG评分：0分。无发热、盗汗和体重减轻。

实验室检查

血常规：WBC 4.64×10⁹/L，Hb 76g/L↓，PLT 133×10⁹/L

生化：K 2.93mmol/L↓，ALT 111.8U/L↑，AST 113.8U/L↑，ALb 36.8g/L，LDH 403U/L↑

影像学检查

PET-CT示：全身多个淋巴结代谢活跃，考虑淋巴瘤浸润；肝脏S4结节代谢活跃，SUV约11.9，直径约1.6cm；脾脏增大（约7个肋单元）伴弥漫性代谢较活跃，双肾稍肿胀伴局部代谢较活跃，疑淋巴瘤浸润。双侧腮腺区、双颈I-VI区、双锁上、双侧腋窝、纵隔、双肺门、双侧内乳区、右后肋间、隔上、双侧隔脚后、腹腔(胃贲门旁、胃小弯旁、肝门区、脾门区)、腹膜后、双侧路血管旁及双侧腹股沟多个淋巴结放射性浓聚，SUV约32.1，最大约2.1×3.5cm。

2022-7-9 PET-CT

病理检查

免疫组化：CD20+，CD19+，Pax-5+，CD3-，CD5-，CD23-，CD10-，Bcl-2 30%+，Bc1-6 10%+，MUM1 60%+，Cyclin D1-，Ki-67 80%+，C-Myc 15%+，CD21 FDC+。

骨髓未受累。

基因重排：IGK基因重排克隆性阳性，IGH、IGL基因重排克隆性可疑阳性，C-Myc基因断裂FISH检测结果阴性。

分子检测：原位杂交EBER-。

疾病诊断

DLBCL（non-GCB亚型，IIIA期，IPI 3分）

治疗历程

➤患者因确诊自身免疫性疾病干燥综合征，担忧二线治疗后的骨髓抑制，经过讨论后寻求CAR-T细胞（阿基仑赛）治疗可能性。

➤2022-8-26，经评估符合条件后进行外周血单个核细胞采集；

➤2022-11-9，于塞利尼索+奥布替尼+CD20单抗桥接治疗后行清淋化疗预处理；

➤2022-11-14，回输阿基仑赛。

➤安全性监测：2022-11-18，IL-6水平于阿基仑赛回输后第4天起明显增高，患者出现发热、低血压症状，提示细胞因子释放综合征（CRS；2级）发生，予2次托珠单抗治疗，后续有所下降。该患者未发生神经毒性事件。

IL-6水平变化趋势

➤CAR-T细胞浓度监测：CAR-T细胞在患者体内扩增迅速，外周血中浓度于回输后第11天达到峰值。

外周血CAR-T细胞浓度变化趋势

➤CAR-T回输后1个月首次疗效评价：2022-12-14查PET-CT示双颈、双侧腋窝、纵隔、右侧内乳区、双肺门、双侧隔脚后、腹腔、腹膜后、双侧髂血管旁及双侧腹股沟多个小淋巴结部分代谢略活跃，SUV约2.2，Deauville评分2分，较前好转；肝S8、S6各见一稍低密度影，代谢未见明显异常，范围较前稍缩小；左侧头长肌代谢活跃，疑生理性摄取/炎性病变；双肺多发条片影及小类结节影，代谢未见明显异常，疑炎性病变/增殖灶；双肺肺大泡；双肾多发小结石；右小腿外侧局部皮肤稍增厚，代谢略活跃，疑治疗后改变伴炎性变。疗效评估为CR。

➤CAR-T回输后9个月最新随访：2023-08-11复查CT示双锁上区、纵隔、双肺门、双侧腋窝、右胸大小肌间隙、腹腔内及腹膜后、双侧骼血管旁及腹股沟区多发淋巴结，部分较前（2023-5-14）缩小，颈部双侧、腮腺区散在小淋巴结，较前相仿；肝脏S6、7低密度灶，较前相仿，性质待定，考虑化疗后局限性肝损伤；右肺中叶、双肺下叶条索灶、斑片灶，较前稍吸收、减少，考虑炎症；左肺上叶尖后段、左肺上叶前段新发结节，性质待定；双肺其余小结节，较前相仿，考虑增殖灶可能性大；双肺多发肺大疱；双侧腮腺及颌下腺病变，符合干燥综合征改变，大致同前；双侧上颌窦炎；副脾；双肾多发小结石；双侧附件区囊性灶，部分较前增大、部分较前缩小，考虑生理性卵泡可能性大。

专家用药体会

干燥综合征是一种慢性自身免疫性疾病，患者自身免疫功能异常，免疫监视能力下降，相关免疫反应产生的抗体甚至可以损伤人体正常组织²。淋巴瘤合并干燥综合征者往往预后不良，对于某些进展偏快的侵袭性淋巴瘤如DLBCL合并干燥综合征患者，治疗以化疗为主³，但其带来的骨髓抑制不容忽视，主要表现为红细胞、白细胞、血小板减少进而导致贫血、感染、出血等，严重威胁患者生存及生活质量。

该患者化疗敏感，但因确诊自身免疫性疾病干燥综合征，担忧DLBCL二线治疗后的骨髓抑制，无意愿行传统二线挽救性化疗。在ZUMA-7研究中，359例R/R大B细胞淋巴瘤患者接受二线阿基仑赛治疗或标准治疗（含大剂量化疗），其中54%伴高LDH水平，79%处于疾病晚期（III/IV期），33%为双表达淋巴瘤。结果显示，与标准治疗相比，阿基仑赛二线治疗可显著改善患者缓解率（CR率 65% vs 32%）和长期生存（中位无进展生存期 14.7个月 vs 3.7个月；4年总生存率 54.6% vs 46%）。安全性方面，接受阿基仑赛二线治疗的患者任何级别和≥3级血小板减少（29% vs 60%；15% vs 57%）和贫血（42% vs 54%；30% vs 39%）的发生率较标准治疗组更低，且未显著增加任何级别和≥3级白细胞减少（32% vs 26%；29% vs 22%）发生率⁴。

故经讨论后为该患者选择二线CAR-T细胞治疗（阿基仑赛），回输后1个月首次疗效评价时即达CR，在9个月后复查时仍处于CR状态，表明患者获得了快速、深度且持久的缓解，同时表现出可控的安全性。针对合并自身免疫性疾病的R/R DLBCL患者，阿基仑赛或可作为二线治疗更加有效的治疗方案。

夏忠军 教授

中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科

中国医药教育学会骨髓瘤专业委员会副主任委员

中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员

中国医学会老年血液病专业委员会委员

广东省抗癌协会姑息与康复专业委员会副主任委员

广东省预防医学会肿瘤防治专业委员会副主任委员

广州抗癌协会化疗专业委员会主任委员

广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委

UCOM联盟广东淋巴瘤专业委员会主任委员

广州市医学会血液肿瘤专业委员会副主任委员

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