代谢性心脏病是指由于代谢危险因素累积造成的心血管疾病。随着2017年CANTOS研究结果的首次发布，抗炎治疗在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）中的获益得到了确认，残余炎症风险的控制也成了心血管疾病治疗新靶点。在第18届亚太高血压学术会议（APCH 2023）、2023中国高血压年会、第25届国际高血压及相关疾病学术研讨会上，来自广东省心血管研究所、广东省人民医院的陈鲁原教授围绕代谢性心脏病治疗新靶点抗炎治疗进展等相关内容进行了分享。本文将要点内容进行整理，以飨读者。
代谢性炎症综合征（MIS）
➤不健康的生活方式（如长期缺乏运动、高度压力，以及高热量的饮食），会导致全身长期处于低水平慢性炎症状态。➤巨噬细胞是许多慢性炎症和自身免疫疾病发病机制中的主要参与者。巨噬细胞内吞过量的氧化低密度脂蛋白（LDL）后会变成泡沫细胞，导致炎症的发生。另外，巨噬细胞也可以侵袭胰岛、脂肪细胞和肝脏组织并损伤这些细胞组织。
➤动脉粥样硬化、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝、肥胖等与代谢性炎症密切相关的代谢性疾病常常聚集、同存或并发。因此，建议如果患者伴有2个及2个以上上述代谢性疾病时可诊断为代谢性炎症综合征。
炎症与心血管疾病
1.慢性炎症可促进心血管疾病进展
➤在很大程度上，慢性炎症促进了心血管疾病进展，相关研究证据发现：
√高血压：血管壁和肥厚心肌中存在白细胞。
√肥胖：研究发现脂肪组织驻留的炎性巨噬细胞可能是导致肥胖发生的原因。√糖尿病：长时间的高血糖水平会导致蛋白质和核酸等大分子被糖化，形成晚期糖基化终末产物（AGE）。AGE使小血管壁增厚和易于渗漏，形成微血管病变，最终导致视网膜病变、糖尿病肾病和神经病变等，也会使较大血管内发生动脉粥样硬化。晚期糖基化终末产物受体（RAGE）能够结合糖尿病患者组织中积累的AGE等多种促炎配体。
√高热量饮食：高热量饮食摄入可通过肠道微生物激发免疫响应。
√缺乏体力活动：流行病学研究表明，缺乏体力活动与全身低度炎症有关，缺乏体力活动的人群也可以观察到白细胞表型改变；
√社会心理压力：社会心理压力较大，也可以通过交感神经信号传导，导致白细胞数量和表型改变。
➤近期，柳叶刀杂志发表的一项纳入3项随机临床研究的分析表明，在接受他汀治疗的患者中，与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）相比，高敏C反应蛋白（hs-CPR）可更好地预测未来的心血管事件和死亡风险。作者指出，炎症和高脂血症可共同导致ASCVD，二者的贡献类似。降低胆固醇与减轻炎症反应，被视为当今ASCVD防治的两大基本策略。
➤相关炎症细胞因子参与炎症信号通路的激活，贯穿动脉粥样硬化形成和发展的全过程（图1）。在内皮功能障碍、病变形成、纤维粥样硬化形成以及斑块破裂阶段，都可以看到炎症细胞因子的身影。
图1 动脉粥样硬化形成过程
2.引起急性心脏病发作的冠状动脉斑块特征
➤2022年发表于Circulation杂志的一项神户大学医学院心血管研究团队进行的研究，通过急性冠脉综合征（ACS）患者的冠脉粥样斑块切除术获得样本，对样本进行单细胞RNA测序，结果发现冠脉斑块中积聚的单核细胞、肥大细胞和炎症巨噬细胞较慢性冠心病要多。
➤如果将LDL-C很早就保持在非常低的水平，将减弱炎症对动脉内皮的影响，就不会有胆固醇启动免疫反应，并诱导泡沫细胞形成和动脉粥样硬化进展。
3.血脂不高，慢性炎症也会增加心血管病风险
➤2020年一项纳入中国1508例发生冠脉事件、5418例发生缺血性卒中和4476例发生脑出血事件的研究，选择了5285例30-79岁中国居民作为对照。所有参与者都测定了hs-CRP和LDL-C，其中9380例居民测定了纤维蛋白原。
➤校正LDL-C和其他危险因素后，研究结果显示，C反应蛋白（CRP）五分位数与冠脉事件、缺血性卒中和脑出血风险呈近似对数线性正相关，未发现纤维蛋白原与重大冠脉事件、缺血性卒中和脑出血风险相关。
4.炎症和胆固醇作为心血管事件预测因素的协同分析
➤2023 ACC大会上报告的一项CRP和胆固醇比较预测心血管事件的研究，纳入PRODONE、REDUCE-IT和STRENGTH接受他汀治疗的31245名受试者（平均年龄64岁，平均BMI 32 kg/m²），评估残留炎症风险和LDL-C水平对主要心血管不良事件（MACE）的影响。
➤研究结果发现，残余炎症风险（hs-CRP）对心血管事件风险的预测价值优于残余胆固醇风险。单独靶向LDL-C不能完全降低动脉粥样硬化风险；炎症途径尚未被充分利用以减少致命和非致命的心血管事件。
代谢性心脏病的抗炎治疗
1.抗炎饮食
➤抗炎饮食能够提供植物活性物质、抗氧化剂和纤维。植物性食物中的泛菌糖脂质，能够激活和调节T细胞，产生抑制白细胞介素10（IL-10）炎症的细胞因子，抑制由免疫系统引起的炎症信号，促进健康的肠道微生物群，减缓食物代谢速度以防止血糖波动，影响脂肪细胞的增加，进一步降低炎症风险。
图2 整体饮食模式的炎症潜力
➤2020年发表于JACC的三大队列研究汇总表明，与食用抗炎食物的受试者相比，食用促炎食物（红肉、加工肉、内脏、精制谷物、甜饮料）的受试者心血管病患病风险高46%，冠心病风险高50%，卒中风险高28%。因此，抗炎饮食也是代谢性心脏病的重要干预措施。
2.秋水仙碱
（1）秋水仙碱的抗炎作用
➤在动脉粥样硬化情况下，炎症内皮会吸引白细胞迁移、粘附和活化，其中中性粒细胞占很大一部分。
➤秋水仙碱优先在中性粒细胞中积累，很大程度上影响中性粒细胞活性，抑制嗜中性粒细胞定向迁移至炎症病灶，抑制白细胞与炎症内皮的粘附，具体包括：抑制NLRP-3炎性小体，使IL-1β和IL-18产生减少；抑制促炎细胞因子和粘附分子的表达；减少局部冠脉趋化因子产生，如单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）以及肿瘤坏死因子α（TNF-α）。
（2）FDA批准长期使用秋水仙碱治疗ASCVD
➤基于LoDoCo-2和COLCOT两项随机对照试验，2023年6月20日，FDA批准抗炎药物Lodoco（0.5 mg秋水仙碱，片剂）用于降低ASCVD确诊或合并多种心血管疾病危险因素的成人患者发生心梗、卒中、冠脉血运重建和心血管死亡的风险。Lodoco是首个获得FDA批准用于心血管疾病的抗炎药物。传统上，秋水仙碱以更高的剂量用于急性心包炎和风湿性疾病；本次获批用于ASCVD患者长期使用的剂量较传统剂量低很多。
➤获批研究介绍：①COLCOT研究√急性心肌梗死后炎症反应活跃，可能加重缺血再灌注损伤，导致预后不良。他汀类药物和阿司匹林似乎有抗炎的有益作用，但尚未明确专门针对炎症的治疗方法。
√2019 AHA大会上公布的COLCOT研究共纳入4745例心梗后30天内的成人患者，在规范治疗基础上，将患者随机分配接受低剂量秋水仙碱（0.5mg/天）和安慰剂治疗。中位随访22.6个月后，与安慰剂相比，秋水仙碱组主要复合终点（心血管死亡、心脏骤停、心梗、卒中或紧急冠状动脉血管重建）风险显著降低23%（P=0.02）。
②LoDoCo-2研究
√2020 ESC大会上公布的LoDoCo-2研究纳入了5522例稳定型冠状动脉疾病患者，在降脂和抗血栓背景下，随机接受秋水仙碱0.5mg或安慰剂治疗。中位随访28.6个月后，与安慰剂组相比，秋水仙碱组患者的主要预后指标（心血管死亡率、心肌缺血、缺血性血管重建和卒中）风险降低31%（P＜0.05）。
（3）秋水仙碱具有的多效性作用
➤急性和复发秋水仙碱性心包炎患者的CRP浓度通常会升高，提示复发几率更高。ESC指南推荐秋水仙碱作为急性和复发性心包炎的一线治疗（I，A）。➤ESC指南中，秋水仙碱用于心包切开术后综合征（PPS）治疗的推荐等级为lla，B级证据。➤术后新发房颤中，炎症因子的增加不仅促进异位心房放电，也刺激心肌细胞重塑和纤维化。
➤AHA/ACC指南中，秋水仙碱用于术后新发房颤治疗的推荐等级为llb，B级证据。
3.别嘌呤醇
（1）别嘌呤醇是否可以作为心血管疾病的潜在治疗药物？
➤尿酸生成的流行病学及生化研究显示，尿酸本身可导致心血管事件增加及恶化，黄嘌呤氧化酶作用生成的自由基及超氧化物也可导致心血管事件的增加，尿酸盐及自由基会最终导致冠脉内皮功能受损。
➤别嘌呤醇不仅竞争性阻断黄嘌呤氧化酶，也能够清除自由基及超氧化物。临床研究显示，别嘌呤醇能够改善内皮功能受损，心绞痛患者的运动耐量，增强心肌收缩力，改善左室射血分数。
（2）相关研究证据
➤ALL-HEART研究是一项在缺血性心脏病患者中进行别嘌呤醇治疗的大规模临床试验，共纳入5721例（平均年龄72岁）无痛风史的缺血性心脏病患者，随机分配接受口服别嘌呤醇（剂量增加至600 mg/天）或常规治疗。平均随访4.8年显示，别嘌呤醇和常规治疗并没有改善缺血性心脏病（不伴痛风症状）患者的心血管结局。
➤研究者分析，别嘌呤醇基线平均血清尿酸浓度相对较低（0.34mmol/L），可能导致别嘌呤醇的抗氧化作用减弱。
4.SGLT-2抑制剂
（1）SGLT-2抑制剂心血管获益是否与抗炎作用有关？
➤2023 ADA年会上，来自美国范德比尔特大学医学中心的Mona Mashayekhi博士在主题发言中提到SGLT-2抑制剂在人类中是否有抗炎作用？如果有，是通过什么机制？以及SGLT-2抑制剂的抗炎作用是否参与了心血管获益？并提出研究假设：SGLT-2抑制剂可以降低脂肪组织和系统性炎症风险，并通过改善内皮功能带来心血管获益。
（2）SGLT-2抑制剂在心血管系统疾病中的抗炎作用
➤肥胖者的脂肪组织大量释放γ干扰素、TNF-α、IL-1β等，使炎症水平明显升高。➤相关动物研究发现，SGLT-2抑制剂可以改善肥胖小鼠脂肪组织的炎症状态，降低促炎症因子水平。
➤2020年发表的一项研究显示，2型糖尿病患者使用SGLT-2抑制剂治疗30天后，明显降低巨噬细胞产生的IL-1β和TNF-α。另外，针对SGLT-2抑制剂恩格列净的研究发现，恩格列净可减少肥胖和糖尿病前期患者的单核细胞糖酵解；恩格列净治疗后受试者脂肪组织中具有抗炎作用的M2样巨噬细胞增多。相关生物学研究也表明，SGLT-2抑制剂可通过发挥抗氧化作用，刺激巨噬细胞向抗炎表型转变。
5.IL-1β抑制剂
➤IL-1β抑制剂canakinumab是一种人源化单克隆抗体。CANTOS研究三期临床试验的进一步分析结果证明了canakinumab治疗炎症性动脉粥样硬化疾病的疗效显著。
➤CANTOS研究纳入10061例冠心病患者（其中90%有心梗，60%以上接受过PCI治疗），随机给予安慰剂、canakinumab 50 mg、150 mg或300 mg，每3个月一次皮下注射。平均随访3.7年显示，与安慰剂相比，canakinumab抗炎治疗显著降低了既往心梗患者的心血管事件和残余风险，主要终点心血管事件的发生风险分别降低了7%、15%和14%。
小结
炎症是独立于LDL-C的重要心血管疾病危险因素。心血管疾病的炎症状态多源自于肥胖等代谢危险因素。近年来，针对心血管疾病的抗炎治疗，不断有新的研究和药物涌现。但目前抗炎治疗尚存较多未满足的临床需求，未来仍需要更多新型抗炎靶点和药物。
专家简介
陈鲁原 教授
广东省人民医院心内科主任医师
广东省心血管病研究所教授
中国高血压联盟副主席
中华医学会心血管病学分会第二、三届高血压学组副组长
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