前言

2023年终巨献，广东省人民医院吴一龙教授一年一度的肺癌年终大盘点在大家的期盼中，如期而至。回顾2023年，肺癌领域涌现出诸多重磅进展，各大研究百花齐放，新型药物和新型诊疗模式正逐渐改变现有临床实践。医脉通特整理“肺癌大事件”精彩内容，以飨读者。

2023年是肺癌领域的重大突破之年

2023年，肺癌领域的相关研究在各大期刊发布共50余篇，其中《新英格兰医学杂志》共发布14篇，《柳叶刀》共发布4篇。在新药获批方面，截至12月12日中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了肺癌新药14款，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了肺癌新药5款。此外，2023年ESMO会议上肺癌领域公布了8项重磅研究成果，可谓是ESMO的“WCLC”。

早期非小细胞肺癌：围术期研究繁花似锦

围术期靶向治疗重磅研究

ADAURA研究作为EGFR突变阳性早期非小细胞肺癌（NSCLC）辅助靶向治疗的III期临床试验，经过多年的研究沉淀，最终在今年尘埃落定，其关键次要终点总生存期（OS）分析结果于2023年ASCO年会上公布：与对照组相比，奥希替尼可使研究全部患者人群（IB-IIIA期）死亡风险相对下降51%（HR=0.49），患者5年OS率绝对值提高约10%（88% vs 78%）。ADAURA研究的OS结果正式公布，为临床实践提供强有力的循证医学证据，夯实了三代EGFR-TKI靶向药在EGFR突变阳性NSCLC辅助治疗的优选地位。基于该研究结果，奥希替尼辅助治疗已获批用于IB-IIIA期EGFR突变阳性NSCLC完全切除术后的辅助治疗。

在ALK融合阳性早期NSCLC辅助靶向治疗相关研究中，ALINA研究一骑绝尘，其初步结果于2023年ESMO年会上公布，首次证明ALK融合阳性早期NSCLC患者的术后辅助治疗，可显著改善无病生存期（DFS）。结合ALINA研究DFS数据曲线图可观察到，两组患者在治疗伊始DFS率便展现出差异，且阿来替尼组患者3年DFS率接近90%，吴一龙教授表示他对ALINA研究最终能取得OS阳性结果非常有信心。ALINA模式拉开了ALK融合阳性早期NSCLC靶向辅助治疗的序幕。

围术期免疫治疗重磅研究

Checkmate816研究在2023年ELCC年会上更新了3年随访结果，可切除NSCLC患者在术前接受3个周期的免疫治疗联合化疗的新辅助治疗后，24%患者达到病理学完全缓解（pCR），该治疗模式为患者带来了持续无事件生存期（EFS）获益（HR=0.68；95%CI，0.49-0.93），联合组和化疗组的中位EFS分别为未达到和21.1个月（HR=0.68），3年EFS率分别为57%和43%。吴一龙教授表示，Checkmate816研究中术前3个周期的新辅助免疫治疗模式可作为免疫围术期治疗的“参照标杆”，期待未来有更短治疗周期的新模式为患者带来更多获益。

KEYNOTE-671研究在2023年ESMO年会上公布第二个主要终点OS的数据，成为首个取得EFS与OS“双阳”结果的围术期免疫治疗III期临床试验，奠定了术前+术后的“三明治”模式的围术期免疫治疗地位。

基于以上重磅研究与其他相关研究的一系列结果数据对比分析，吴一龙教授做出以下总结：

术后靶向治疗已成为EGFR突变或ALK融合型肺癌的标准治疗；

MRD监测开始融合到早期肺癌个体化治疗的策略中；

新辅助靶向治疗似乎不同于新辅助免疫治疗，前者在于提高切除率，后者在于提高生存率；

新辅助/围术期免疫治疗优于单独术后辅助免疫治疗；

基于pCR和/或围术期MRD阴性的减量治疗概念开始萌芽。

晚期非小细胞肺癌：联合治疗的争议

吴一龙教授将晚期NSCLC争议的联合治疗类型分为两种：“有你更好”型和“非你不可”型。

有你更好

FLAURA2研究是首个探讨三代EGFR-TKI联合化疗一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的全球多中心、开放标签、随机III期临床试验，在2023年WCLC上公布的数据显示，无进展生存期（PFS）延长了约9个月，为EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗带来了更优解。

MARIPOSA研究的EGFR-MET双特异性抗体Amivantamab+三代EGFR-TKI方案和MARIPOSA-2研究的Amivantamab+三代EGFR-TKI+化疗方案，均能带来PFS延长的获益，为三代EGFR-TKI耐药的EGFR突变阳性晚期NSCLC提供了后续治疗新选择。

从目前所取得的结果来看，上述联合治疗方案在疗效上均优于对照的单独化疗组，但两者的治疗相关不良事件（TRAE）发生率均高于单独化疗组，从联合治疗“有效、低毒、方便”的三大原则考虑，还需观察其后期结果数据。

另外，在其他联合治疗方案的探索上，RAMOSE研究和OSIRAM-1研究探索了三代EGFR-TKI联合抗血管生成治疗的“旧瓶装新酒”方案。然而这两项研究的主要终点PFS分别得到了一个阳性和一个阴性的结果，其原因还需要我们进一步思考。

非你不可

Amivantamab单药治疗的疗效尚不明显，但在PAPILLON研究中，Amivantamab联合化疗一线治疗EGFR ex20ins晚期NSCLC的PFS表现出优于标准化疗的疗效，获得具有统计学显著性和临床意义的改善。

然而另一种EGFR抑制剂莫博赛替尼在EGFR ex20ins晚期NSCLC中开展的验证性EXCLAIM-2研究显示，莫博赛替尼未能显示出优于化疗的一线疗效。这提示疗效不显著的单药，若不尝试联合方案以叠加疗效，最终迎来被淘汰的结局。

此外，WU-KONG6研究显示，舒沃替尼单药一线治疗EGFR ex20ins晚期NSCLC的ORR达78.6%，中位PFS为12.4个月。对于取得较满意结果的单药，是否还需参与联合治疗，吴一龙教授表示可根据患者的具体情况进行选择。

基于以上讨论，吴一龙教授总结：

锦上添花的联合治疗，要考虑患者利益，平衡利弊；

毒性高的联合治疗，可能只适应于难治性患者；

如果靶向药单药疗效低于50%，要考虑联合治疗。

抗体偶联药物（ADC）：治疗的革命?

对于需biomarker选择的ADC药物，DESTINY-Lung02研究结果显示，Dato-DXd二线治疗的客观缓解率（ORR）在50%左右，最佳剂量为5.4mg，且对脑转移有效，为HER2突变NSCLC患者带来了曙光。

对于有靶点但不需biomarker选择的ADC药物，HER3-DXd的注册II期HERTHENA–Lung01研究公布结果，其疗效数据可观；另外，在肺癌领域首个公布阳性结果的III期TROPION-Lung01研究中，Dato-DXd为打破TROP2非鳞癌NSCLC治疗困局提供了重要循证支持。

此外，针对双靶点ADC药物BL-B01D1的研究和用于小细胞肺癌（SCLC）的ADC药物Tarlatamab的DeLLphi研究均公布了令人鼓舞的结果数据。

基于以上研究，吴一龙教授总结，目前肺癌ADC药物的发展趋势：

在靶点选择方面，由追求靶向逐渐转为追求泛靶；

在研究重心方面，从后线治疗逐渐转向一线治疗；

在治疗方案上，由单药治疗逐渐转向药物或疗法的联合治疗；

此外，还有部分研究对药物最佳剂量及其独特副作用进行分析和探索。

少见靶点：精准新天地

LIBRETTO-431研究的结果于2023年ESMO年会上公布并同步发表于《新英格兰医学杂志》，无论是PFS，还是ORR、缓解持续时间（DOR）以及针对脑转移患者，塞普替尼均表现出比对照组更优异的表现，进一步夯实了其在RET融合阳性NSCLC中的一线治疗地位。吴一龙教授指出，LIBRETTO-431研究的对照组值得注意，对于驱动基因阳性的患者，在选择化疗联合免疫治疗方案时需慎重。

此外，在METex14跳跃突变领域，目前全球共获批了5款MET抑制剂。KRAS G12C抑制剂GDC-6036和IBI351的相关研究也公布了优异的疗效数据。

放射治疗新概念

免疫联合放射外科治疗早期肺癌的“原位疫苗”，即I-SABR模式，可大幅改善早期肺癌患者长期预后，为早期肺癌患者提供了一种安全且高效、有望实现治愈的治疗新选择。

吴一龙教授团队于《癌症细胞》上发表了题为“放化疗期间动态循环肿瘤DNA预测局部晚期非小细胞肺癌患者临床结局”的研究，提出MRD也可应用于同步化疗中。

最后，吴一龙教授指出，开展以患者为中心的临床试验是未来的发展趋势。吴一龙教授团队开展的一项以患者为中心的II期临床试验验证了这一创新试验设计的可行性，为业界提供了参考范例。

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