病例“宜”键享｜赵维莅教授、许彭鹏教授：DLBCL简化基因分型进一步推开精准诊疗的大门_DLBCL_奥布替尼联合R-CHOP

病例“宜”键享｜赵维莅教授、许彭鹏教授：DLBCL简化基因分型进一步推开精准诊疗的大门

2024-01-02 来源：医脉通

关键词： DLBCL 奥布替尼联合R-CHOP

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弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）具有较强的异质性，随着基因组和转录组分析技术的不断发展，加深了对DLBCL的认识，也使DLBCL的分型从传统的免疫组织化学为基础的分型转向为分子病理分型¹。本期，医脉通诚邀上海交通大学医学院附属瑞金医院许彭鹏教授分享GUIDANCE-01研究进展及一例初治MCD亚型DLBCL的治疗思考，上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授对研究及病例进行点评。

专家简介

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许彭鹏教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科副主任医师

医学博士，硕士生导师

美国内布拉斯加大学医学院访问学者

中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组秘书

中国临床肿瘤学会抗白血病及抗淋巴瘤联盟青年委员

上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会副主委

上海市医学会血液学分会青年委员

上海市血液内科临床质量控制中心秘书兼评审专家

上海市第八批援藏干部人才，曾任西藏自治区日喀则市人民医院血液科主任、中心实验室副主任

第一或通讯作者在《Lancet Haematology》《Cancer Cell》等国际知名期刊发表论文30余篇

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赵维莅教授

国家杰出青年科学基金获得者

教育部长江学者特聘教授

科技部万人计划领军人才

百千万人才工程国家级人选

上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长

上海市重中之重临床医学中心主任

上海血液学研究所常务副所长

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液内科常务副主任

中华医学会血液学分会副主任委员，淋巴细胞疾病学组组长

中国病理生理学会理事

中国实验血液学会秘书长、常委

中国临床肿瘤协会抗淋巴瘤联盟副主席

致力于淋巴细胞恶性疾病的临床和基础研究，以通讯/第一作者在《CANCER CELL》、《NATURE GENETICS》、《BLOOD》、《MOLECULAR CANCER》、《SIGNAL TRANSDUCT TARGET THER》、《J HEMATOL ONCOL》、《LANCET HAEMATOL》、《CLINCANCER RES》等国际权威杂志发表文章100余篇，总影响因子超过1200分。相关成果获国家科技进步二等奖，教育部自然科学一等奖、科技进步一等奖、华夏医学科技奖一等奖和上海市自然科学牡丹奖（第一完成人）。获国家发明专利13项，主持国家科技部重点研发计划、863 重大项目、国家自然科学基金重点项目多项。先后荣获“全国卫生系统先进工作者”、“全国三八红旗手”、中国青年女科学家奖、EBMT青年领袖奖、谈家桢生命科学奖、上海市科技精英等多项荣誉

PART.1

GUIDANCE-01研究解读

01提出DLBCL简化分型算法

DLBCL异质性较高，近年来国外研究者利用二代测序（NGS）技术提出了LymphGen基因分型。但该分子分型方法需对样本进行全基因组测序（WGS）或全外显子测序（WES），可及性较差。基于此，瑞金医院团队提出简化20基因算法，该算法仅需靶向测序特定的18个基因和荧光原位杂交（FISH）检测2个基因，即可将患者分为MCD-like、N1-like、BN2–like、EZB-like、NOS型或TP53突变型（图1）²。

图1 简化20基因算法

02简化20基因算法与LymphGen算法具有高度一致性

为了进一步验证简化20基因算法的效能，瑞金团队分析了BC癌症（BCC）、血液恶性肿瘤研究网络（HMRN）和国家癌症研究所（NCI）队列的遗传特征，发现LymphGen和简化20基因算法分子分型结果具有高度一致性（图2）。

图2 简化20基因算法与LymphGen在不同队列中的一致性

03MCD-like、BN2-like中NF-κB显著活化

瑞金团队为了进一步验证不同分子分型中靶向药物选择原理，对325例患者的WES和WGS数据及其中184例患者的RNA测序数据进行分析。结果显示，MCD-like和BN2-like中NF-κB表达显著增加，表明BTK抑制剂对这些患者具有潜在的疗效。前述的结果已初步验证了简化20基因算法的效能，但仍需前瞻性随机对照研究进一步探索基于该分子分型的R-CHOP+X的疗效和安全性。

04“R-CHOP+X”方案可有效改善初治中危/高危DLBCL患者疗效并且安全性可控

研究方法：GUIDANCE-01研究是一项开放标签、单中心、随机对照的Ⅱ期研究，纳入了初治的中危或高危DLBCL患者，先接受利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）治疗1个疗程，根据简化20基因算法将患者进行分型后患者随机接受R-CHOP+X治疗或R-CHOP治疗5个疗程（图3）。

图3 GUIDANCE-01研究设计

治疗结束时，R-CHOP+X组和R-CHOP组的CR率分别为88%和66%。在分子分型方面，R-CHOP+X组的MCD-like、BN2-like、N1-like、EZB-like的CR率分别为85%、91%、100%、100%，显著高于R-CHOP组。总体来看，R-CHOP+X组的完全缓解（CR）率、总缓解率（ORR）、2年无进展生存（PFS）率和2年总生存（OS）率均显著高于R-CHOP组（图4）。在安全性方面，尽管R-CHOP+X组不良事件（AE）发生率升高，但与R-CHOP组的化疗剂量强度相似，并未因为不良事件降低化疗强度。R-CHOP+X安全性可控，未出现具有临床意义的新的不良反应。

该研究结果提示，初治中危/高危DLBCL特别是预后较差的MCD亚型患者进行基于分子分型的“R-CHOP+X”的有效性和安全性。

图4 GUIDANCE-01研究中患者的CR率、ORR、PFS和OS

05GUIDANCE-02研究将进一步探索基于简化20基因算法的R-CHOP+X方案

GUIDANCE-01研究为单中心研究且R-CHOP+X治疗方案可能存在优化的空间。基于此，GUIDANCE-02研究应运而生³，目前正在积极开展（图5）。

图5 GUIDANCE-02研究设计

PART.2

一例MCD型初治DLBCL病例分享

01病例简介

患者，男性，68岁，2022年4月患者无明显诱因出现上腹部疼痛，就诊于当地医院，影像学检测和活检提示DLBCL。在2022年6月初至上海交通大学医学院附属瑞金医院就诊。

02辅助检查

➤血常规：白细胞3.55*10⁹/L，中性粒细胞79.9%，淋巴细胞8.5%，淋巴细胞计数0.3*10⁹/L，血红蛋白124 g/L，红细胞比容0.369。

➤生化：乳酸脱氢酶457 IU/L⬆。

➤乙肝三系：指标均处于参考值范围内。

➤免疫组化：CD20(+)，CD22(+)，CD19(少量弱+)，CD79A(+)，C-MYC(90%+)，BCL-2(+)，BCL-6(90%+)，Cyclin D1 (20+)，MUM-1(90%+)，CD39(100%+)，CD38(少量弱+)，P53（90%+），Ki67（90%），CD3/CD5/CD21/CD10/CD30/ALK/PD-1均(-)，EBER(-)；PD-L1{22C3}(TPS=100%)，PD-L1{22C3}阳性对照（+）

➤分子病理：BCL-6/C-MYC阳性，IGH/BCL2/TP53缺失/IRF4阴性。

➤PET-CT检查：右肾门水平以下腹膜后多发淋巴结增大，部分融合成团，包绕右侧输尿管，右肾盂及输尿管积水，肿块向下延伸至右侧盆腔，累及部分腹肌及右侧腰大肌，与肠道分界不清。代谢异常增高，SUVmax23.1，首先考虑恶性病变如淋巴瘤，建议结合病理学检查；左侧腋窝淋巴结显示，代谢增高，SUVmax20.5，淋巴瘤浸润不除外（图6）。

➤基因检测：MCD亚型，检出IRF4、KMT2D、CD79B、ARID1A、PIM1、IGLL5、BTG2、DUSP2、HIST1H1E、PCLO、MPEG1、NCOR2、BCL2基因发生突变。

图6 治疗前PET-CT检查

03病例诊断

non-GCB亚型，双表达，MCD亚型DLBCL，IPI评分为3分。

04诊治经过

➤2022年6月23日，患者接受1个疗程的R-CHOP治疗。

➤2022年7月17日至11月4日，患者共接受5个疗程的奥布替尼联合R-CHOP治疗。

➤在治疗过程中，患者出现4级白细胞减少和中性粒细胞缺乏，给予长效重组人粒细胞集落刺激因子后未再出现；患者还出现了2级贫血，无奥布替尼停药、减量，无R-CHOP减量。

05疗效评估

➤2022年9月6日和2022年12月15日的中期评估和末期评估中，患者的疗效评估为CR（图7）。

➤患者在治疗结束后定期复查，2023年3月13日和6月9日中，患者的疗效评估为CR（图8）。

图7 中期评估和末期评估的PET-CT检查

图8 治疗结束后第一次和第二次复查的PET-CT检查

许彭鹏教授用药体会

本病例为初治男性DLBCL患者，PET-CT检查提示肿块代谢较高且左侧腋窝淋巴结出现肿瘤浸润。基因检测和免疫组化显示该患者伴C-MYC和BCL-6蛋白双表达，C-MYC和BCL-6重排。简化20基因算法分析显示该患者是MCD亚型。GUIDANCE-01研究提示BTK抑制剂联合R-CHOP可有效改善MCD亚型患者的缓解深度并延长生存²。因此，在R-CHOP治疗1个疗程并明确为MCD亚型后，给予奥布替尼联合R-CHOP治疗方案。本例患者在中期评估和末期评估时均获得CR，并在随访半年时仍为持续CR，验证了简化20基因算法分型准确及联合治疗方案起效迅速的特点。

基于Guidance-01研究的前期探索，对于初治DLBCL患者可先给予1个疗程的R-CHOP，然后通过简化20基因算法对患者进行分型，选择合适的靶向治疗方案。其中对于MCD亚型患者，可首选奥布替尼联合R-CHOP方案，进一步改善患者的生存。

赵维莅教授点评

DLBCL是成人发病率较高的恶性淋巴瘤，具有较强的异质性。目前DLBCL患者的5年OS率为60%~70%⁴，如何实现《“健康中国2030”规划纲要》⁵提及的“在2030年，总体癌症5年生存率提高15%”这一目标，是目前DLBCL的诊治难点。随着对DLBCL发病机制的认知加深，DLBCL的分型从细胞起源⁶、细胞遗传学改变的分型转向为以LymphGen⁷和Harvard⁸为代表的分子分型。分子分型叩开了精准治疗的大门，为患者精准治疗提供依据，并提高患者的获益，但LymphGen算法在中国较难开展，患者可及性差。基于此，GUIDANCE-01研究交出了自己的答卷。简化20基因算法仅需18个基因的测序结果和2个基因的FISH检测结果，即可对患者进行分型。这种分子分型方法操作较为简单，患者的经济负担较轻。GUIDANCE-01研究初步验证了基于简化20基因算法的R-CHOP+X方案的疗效和安全性。

为了在更广大的人群中进一步验证R-CHOP+X方案，瑞金医院开展了GUIDANCE-02研究。本例伴双表达的MCD亚型DLBCL患者在简化20基因算法分型后接受奥布替尼联合R-CHOP，并持续CR，进一步验证了基于简化20基因算法分型选择R-CHOP+X精准方案的可行性。期待更多专家同道能参与GUIDANCE-02研究，为中国患者提供新的治疗策略，同时也为“健康中国2030”的目标贡献一份力量。

参考文献

                                                                
                                    1.侯强, 史玉叶, 桑威, 等. 弥漫大B细胞淋巴瘤分子病理分型研究进展 . 白血病·淋巴瘤, 2021, 30(2) : 125-128.                                
                                                            
                                    2.Zhang MC, Tian S, Fu D, et al. Genetic subtype-guided immunochemotherapy in diffuse large B cell lymphoma: The randomized GUIDANCE-01 trial. Cancer Cell. 2023;41(10):1705-1716.e5.                                
                                                            
                                                                3.https://clinicaltrials.gov/study/NCT05351346?term=GUIDANCE-02&rank=1                                                            

                                                                4.国家卫生健康委. 弥漫大b细胞淋巴瘤诊疗指南（2022年版）                                                            

                                                                5.https://www.gov.cn/zhengce/2016-10/25/content_5124174.htm                                                            

                                    6.HansCP，WeisenburgerDD，GreinerTC，et al. Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray[J]. Blood，2004，103(1):275-282.                                
                                                            
                                    7.ChapuyB，StewartC，DunfordAJ，et al. Molecular subtypes of diffuse large B cell lymphoma are associated with distinct pathogenic mechanisms and outcomes[J]. Nat Med，2018，24(5):679-690.                                
                                                            
                                    8.WrightGW，HuangDW，PhelanJD，et al. A probabilistic classification tool for genetic subtypes of diffuse large B cell lymphoma with therapeutic implications[J]. Cancer Cell，2020，37(4):551-568. e514.