在2023年ESMO IO大会上，中山大学肿瘤防治中心张力教授、方文峰教授团队以壁报的形式更新了一项单臂、单中心Ib/II期临床研究（NCT04996771）——索凡替尼联合特瑞普利单抗及依托泊苷（E）和顺铂（P）治疗晚期初治小细胞肺癌（SCLC）的研究结果，2022 ESMO IO大会首次报道了该研究数据，索凡替尼确定的II期研究推荐用药剂量为200mg，QD，PO；19例疗效可评估患者中，18例患者达到了部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）94.7%（2022 ESMO IO poster 149P）。此次更新结果进一步提示了该“三联四药”方案的有效性和安全性。更新结果显示，索凡替尼联合特瑞普利单抗和EP在初治晚期SCLC的ORR进一步提升至97.1%，中位无进展生存期（mPFS）首次报道，为6.9个月。本平台特邀方文峰教授为我们详细介绍本次公布的最新数据，对索凡替尼联合方案在晚期初治SCLC的临床应用展开解读。

小细胞肺癌占肺癌的13%~15%¹，其异质性、侵袭性强，恶性程度高，早期极易发生远处转移，预后较差²。目前，免疫联合化疗为广泛期SCLC的一线治疗标准治疗方案^3-5。索凡替尼（surufatinib）是兼具抗血管生成和免疫调节双重活性的新型口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其以血管内皮生长因子受体1-3（VEGFR1-3）、成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）和集落刺激因子1受体（CSF-1R）为作用靶点。作为一款我国自主研发的抗肿瘤药物，索凡替尼现已获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于无法手术切除的局部晚期或转移性、进展期非功能性、分化良好（G1、G2）的非胰腺和胰腺来源的神经内分泌瘤,包含肺来源的神经内分泌瘤（TC、AC）。特瑞普利单抗是首个国产PD-1抗体，是一种靶向PD-1的选择性人源化单克隆抗体，其联合化疗一线治疗ES-SCLC III期研究今年也在ESMO公布，获得阳性结果⁶。本研究联合应用索凡替尼、特瑞普利单抗和EP初步探索了其在初治晚期SCLC患者中的有效性和安全性。

Q1：本研究是索凡替尼联合方案在SCLC上的尝试，作为研究的发起者，请您为我们介绍一下该研究的设计？

方文峰教授：

既往的II期研究索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗一线化疗失败后晚期SCLC显示出疗效⁷，mPFS近3个月，中位总生存期（mOS）为10.94个月，因此该研究拟在晚期SCLC患者中探索索凡替尼联合EP和特瑞普利单抗一线治疗的安全性、耐受性，并初步评估其有效性。

本研究为Ib/II期单臂、单中心、开放标签研究（NCT04996771）。入组标准为：年龄≥18岁；经组织学检查确诊为晚期SCLC（IIIB-IV期）；一般状态评分（ECOG PS）0~1分；至少有1个可测量病灶（RECIST 1.1）；既往无系统治疗。允许接受治疗后稳定和无症状的脑转移患者。

研究设计上，采用3+3剂量爬坡设计确定联合方案中索凡替尼的II期临床试验推荐剂量（RP2D）。索凡替尼的剂量梯度分别为150mg（DL1）、200mg（DL2）和250mg（DL3），与固定剂量的特瑞普利单抗、EP联合使用，4周期后序贯索凡替尼＋特瑞普利单抗维持治疗。

在研究终点上，Ib期的主要研究终点是评估并确认索凡替尼的安全性及RP2D。II期的主要终点为评估PFS，次要终点包括ORR、疾病控制率（DCR）、OS和安全性。

Q2：据了解，本研究已是第二次荣登ESMO IO，今年研究数据得到了再一次的更新，请您为我们解读一下本研究的最新成果。

方文峰教授：

截止2023年11月14日，39例（Ib期200mg n=6；II期n=33）患者纳入并接受治疗。截止目前，该研究已完成全部患者入组，有7例患者还在继续接受治疗中。入组患者的中位年龄64岁，ECOG PS评分1分患者有59%，89.7%的患者为IV期，其中远处转移病灶包括肝脏（33.3%）、骨（30.8%）、肾脏（20.5%）、脑（12.8%）和其他部位（10.3%）。

39例患者中，35例接受了≥1次基线后肿瘤评估（34例PR，1例疾病稳定[SD]，0例疾病进展[PD]）。ORR为97.1%，DCR为100%，肿瘤缩小率达到100%。

图1 所有患者的疗效评估

今年，我们首次公布了该研究的主要终点PFS数据。35例可评估患者的mPFS为6.9个月（95%CI 4.7-9.1），其中32例患者完成了4个周期的诱导治疗并接受后续维持治疗，其mPFS为7.8个月（95%CI 4.7-9.1），维持治疗的mPFS为5.0个月（95%CI 1.2-8.8）。

图2 所有患者的PFS生存曲线

图3 接受了维持治疗的患者PFS生存曲线

在亚组分析中，与有肝转移的患者相比，无肝转移的患者的mPFS明显更长（9.4 vs. 5.7个月，P=0.0144）。在34例有效患者中，中位缓解持续时间（mDoR）为5.0个月（95%CI 3.6-6.4）。中位OS尚未达到。

在安全性方面，所有患者均经历了≥1次的治疗期间不良事件（TEAEs）。最常见的（≥10%）≥3级TEAEs为中性粒细胞计数下降（31.6%）、白细胞计数下降（23.7%）和血小板计数下降（10.5%），没有非预期不良事件出现。

图4 治疗期间不良事件

Q3：基于最新公布的研究结果，您认为索凡替尼在其中的表现如何？您对索凡替尼在SCLC的未来应用有何期待？

方文峰教授：

靶向治疗和免疫治疗时代的来临改变了SCLC以铂类化疗为基础的治疗格局，多项临床研究均取得了积极进展，使免疫治疗联合化疗成为广泛期SCLC一线治疗的新标准^3-5。然而，晚期SCLC标准一线治疗带来的OS延长依然有限，目前3年的生存率仍不到20%，SCLC患者预后还需进一步改善。索凡替尼作为多靶点的小分子TKI，具有抗肿瘤血管生成与免疫调节的双重作用，通过重塑免疫微环境，使肿瘤抗原与T细胞有效结合，激活T细胞，增强肿瘤环境中免疫细胞浸润，下调抑制性免疫细胞活性，使免疫药物能够更好地发挥抗肿瘤作用。因此，免疫联合靶向及化疗在SCLC一线治疗中的探索成为目前的焦点方向之一。

本研究在晚期初治SCLC患者中探索了索凡替尼联合免疫和化疗的有效性和安全性，达到97.1%的ORR和100%的DCR，ORR较去年同期公布的结果（94.7%）有了进一步的提高。并且，本次最新公布的全人群mPFS为6.9个月，接受维持治疗的患者mPFS可达7.8个月，总体安全性可控，这在SCLC一线治疗上是十分不错的成绩，进一步印证了这一方案的可行性。

既往研究也在免疫联合靶向及化疗一线治疗晚期SCLC进行了探索。III期研究ETER701探索了Benmelstobar（贝莫苏拜单抗）联合抗血管及化疗一线治疗广泛期SCLC（ES-SCLC）的有效性和安全性，Benmelstobar（贝莫苏拜单抗）联合抗血管及化疗组mPFS 6.9个月，ORR 81.3%⁸。一项意大利多中心、单臂、II期试验显示，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+依托泊苷治疗ES-SCLC的mPFS为6.2个月，ORR 67.9%⁹。与以上研究相比，索凡替尼联合免疫和化疗在数值上显示出较高的缓解率，对于接受维持治疗患者也初步显示出较长的PFS，但这一结论仍需要进一步的随机对照III期研究来证实。

未来索凡替尼将继续在SCLC领域继续深耕，该临床研究OS结果与其他数据也将持续更新，同时也期待其他大型III期临床研究进一步发掘索凡替尼联合方案在SCLC中的作用，为晚期初治SCLC患者探索更多的治疗方案选择。

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