2023 ESMO ASIA | 程颖教授：FLAURA2研究中国队列数据重磅发布，中国EGFR突变NSCLC队列获益与全球数据一致_非小细胞肺癌_程颖教授

2023 ESMO ASIA | 程颖教授：FLAURA2研究中国队列数据重磅发布，中国EGFR突变NSCLC队列获益与全球数据一致

2023-12-07

关键词：非小细胞肺癌程颖教授

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程颖

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前言

以表皮生长因子受体（EGFR）基因突变为代表的靶向治疗不断革新EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗格局¹。FLAURA2研究中，第三代EGFR-TKI奥希替尼联合化疗在EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗中取得了里程碑式突破，有望为EGFR突变晚期NSCLC患者提供一种新的治疗选择²。本次ESMO Asia大会公布了FLAURA2研究中国队列数据，奥希替尼联合化疗一线治疗中国EGFR突变晚期NSCLC再现获益³。医脉通特邀FLAURA2研究的中国主要研究者吉林省肿瘤医院程颖教授点评FLAURA2研究中国队列数据，分享奥希替尼联合化疗一线治疗中国EGFR突变晚期NSCLC的疗效和安全性。

FLAURA2研究中国队列数据重磅发布
与全球研究人群获益一致！

FLAURA2研究（NCT04035486）是全球首个探索三代EGFR-TKI联合化疗一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的全球多中心、开放标签、随机对照III期临床试验，旨在评估奥希替尼联合含铂双药化疗对比奥希替尼单药治疗的疗效和安全性。初步研究数据表明，奥希替尼联合铂类和培美曲塞的无进展生存期（PFS）结果显示出具有统计学和临床意义的改善，相较于奥希替尼单药中位PFS提升约9个月，显著降低38%的疾病进展或死亡风险，各预设亚组均显示出与整体人群一致的获益趋势²。

本次ESMO Asia大会报告了FLAURA2研究的中国队列数据³。研究共纳入131例中国患者，被随机分配至奥希替尼联合化疗组 (n=67) 和奥希替尼单药治疗组 (n=64)。其中，Ex19del突变患者比例分别为48%和59%；L858R突变患者比例分别为51%和39%；存在中枢神经系统（CNS）转移的患者比例分别为51%和42%。两组基线特征无显著差异（图1）。

图1.患者基线特征

结果显示，与奥希替尼单药相比，奥希替尼联合化疗显著改善了PFS，为中国EGFR突变晚期NSCLC患者带来疗效获益，与全球研究人群获益一致。研究者评估的中位PFS分别为27.4和22.3个月（HR=0.56，95%CI：0.34-0.92）；BICR评估的中位PFS分别为33.2和22.0个月（HR=0.58，95%CI：0.34-1.01）（图2）。

图2. 研究者评估和BICR评估的PFS

亚组分析结果显示，所有预先指定的亚组均观察到PFS获益。在基因突变亚组中，Ex19del患者和L858R患者分别降低疾病进展或死亡风险39%（HR=0.61）和56%（HR=0.44）（图3）。

图3. PFS亚组分析

中国患者队列的总生存期（OS）数据尚未成熟。此外，奥希替尼联合化疗和奥希替尼单药治疗的客观缓解率（ORR）分别为87%和77%，与全球人群一致（83%和76%）。研究者评估的缓解持续时间（DoR）分别为26.2和20.8个月。

安全性方面，与全球研究人群中观察的结果一致，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组的中位暴露持续时间分别为24.5（0.7-33.8）个月和22.1（1.1-33.3）个月，奥希替尼联合化疗的患者接受了中位19个周期（1-44）的培美曲赛治疗，55例患者（85%）完成了≥4个周期的铂类化疗。奥希替尼联合化疗的安全性在中国患者中整体可控可耐受，不良事件（AE）主要为血液学不良反应，安全性谱与FLAURA2全球研究人群一致（图4）。

图4. 安全性数据汇总

FLAURA2研究的中国队列数据显示，相较于奥希替尼单药，奥希替尼联合化疗显示出更具有临床意义的PFS改善，且安全性可控，与全球研究人群获益一致，中国队列研究的结果支持奥希替尼联合化疗作为中国晚期EGFR突变NSCLC患者新的一线治疗选择。

专家点评

FLAURA2研究交出“中国答卷”，或将重塑我国EGFR突变晚期NSCLC治疗格局

EGFR突变是NSCLC最常见的突变类型，亚洲NSCLC患者的EGFR突变比例显著高于西方患者（50% vs. 10%-15%）⁴。因此，相比于西方国家，我国EGFR突变NSCLC亟需探寻更加有效、能够克服和延缓耐药的药物和治疗方案⁵。早在2012年，我和杨志新教授牵头联合国内、台湾地区、韩国和日本等多家中心共同开展了JMIT研究，探索一代EGFR-TKI吉非替尼联合培美曲塞的疗效和安全性，率先证实TKI联合化疗可进一步提高一线治疗的PFS、延缓耐药发生⁶。基于该研究结果，我国CSCO非小细胞肺癌诊疗指南也将一代EGFR-TKI联合化疗作为一线治疗的II级推荐（2A类证据）。随后，也有NEJ009、NEJ026、RELAY等研究证实TKI联合含铂双药化疗、TKI联合抗血管生成药物的生存获益优势。随着三代EGFR-TKI奥希替尼的临床应用，也从2020年开始设计开展了FLAURA2研究，进一步探索奥希替尼联合用药策略的可行性。2023年WCLC会议FLAURA2研究结果重磅公布，奥希替尼联合化疗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的疗效和安全性为我们打破了三代EGFR-TKI治疗获益的“瓶颈“，将EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的疗效推向了新高度。

为进一步探索奥希替尼联合化疗方案在中国人群中的获益，针对FLAURA2中国队列的分析就此开展。本次ESMO Asia大会上，FLAURA2研究中国队列数据令人惊艳，相较于全球数据来看，PFS获益更为显著，奥希替尼联合化疗组中研究者评估的PFS为27.4个月，比全球人群的25.5个月提高了1.9个月，疾病进展或死亡风险降低了44%，也优于全球人群的38%。从BICR评估的PFS来看，中国人群的PFS达到了33.2个月，比全球数据延长了3.8个月。此外，中国人群的ORR以及可管理的安全性/耐受性与全球研究人群一致，而且中国人群的安全管理更优，停药率比全球人群更低。FLAURA2中国队列的结果意义非凡，相较于全球研究结果，中国队列无疑是更贴近中国临床实践，该研究结果填补了奥希替尼联合化疗一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的临床证据空缺，证实了联合方案在中国患者中的获益。对于中国患者而言，FLAURA2中国队列的成功代表着中国EGFR突变晚期NSCLC患者有望迎来更优的一线治疗方案，或将改写当前一线治疗格局，开启EGFR突变晚期NSCLC一线治疗新纪元。

未来可期，奥希替尼联合化疗引领EGFR突变晚期NSCLC治疗多元化发展

FLAURA2研究中国队列结果已证实，奥希替尼联合化疗可有效提升EGFR突变晚期NSCLC患者的PFS，成功确证了中国患者可从EGFR-TKI联合化疗方案中取得显著的疗效获益。然而，尽管EGFR-TKI联合化疗的治疗模式进一步提升了肺癌患者的PFS，但其安全性风险也更高⁷,⁸。因此，如何在EGFR-TKI联合治疗模式带来疗效获益的同时，从联合药物、患者体能状态及耐受性等多方面为患者选择最合适的治疗方案是目前需要解决的临床问题。

此外，既往有回顾性研究数据显示，中国转移性NSCLC患者约50%会发生L858R突变⁹。在FLAURA2研究中国队列中，相较于奥希替尼单药，奥希替尼联合化疗组纳入了更多的EGFR L858R突变患者（51% vs. 39%），却依然取得了更高的PFS获益，这为EGFR L858R突变患者提供了全新治疗思路。亚组分析结果提示，L858R突变患者可从奥希替尼联合化疗中获益更大（HR=0.44），可能是奥希替尼联合化疗的潜在优势人群，该联合方案可作为这部分患者的一线治疗选择。后续的研究可以进一步寻找奥希替尼联合化疗方案的潜在获益人群，中国人群中约55%同时存在伴随突变，比如EGFR/TP53共突变患者能否从奥希替尼联合化疗的模式中得到更好的获益也是人们关注的焦点，也期待能有更多数据公布，为肺癌患者个体化治疗提供更多依据。

随着创新药物研发的变迁和发展，一些新机制、新结构、新靶点药物层出不穷，带来了更多的探索机遇，ESMO Asia大会公布了诸多新型抗肿瘤治疗药物相关研究，为临床医生及患者提供了更多治疗选择及研究探索方向。相信未来临床对于EGFR阳性晚期NSCLC的临床诊疗将越来越多元化，患者生存获益也将继续得到逐步提升。

参考文献

                                                                
                                    1.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Non-Small Cell Lung Cancer. Version 3.2023.                                
                                                            
                                                                2.P. Janne, D. Planchard, Y. Cheng, et al. Osimertinib With/Without Platinum-Based Chemotherapy as First-line Treatment in Patients with EGFRm Advanced NSCLC (FLAURA2). 2023 WCLC. Abstract PL03.13.                                                            

                                                                3.Planchard D, Jänne PA, Cheng Y, et al. First-line (1L) osimertinib (osi) ± platinum-pemetrexed in patients (pts) with EGFRm advanced NSCLC: FLAURA2 China cohort. 2023 ESMO Asia. Abstract 562P.                                                            

                                    4.Chan BA, et al. Targeted therapy for non-small cell lung cancer: current standards and the promise of the future. Transl Lung Cancer Res. 2015; 4(1):36–54.                                
                                                            
                                    5.Planchard D, Jänne PA, Cheng Y, et al. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948.                                
                                                            
                                    6.Cheng Y, Murakami H, Yang PC, et al. Randomized Phase II Trial of Gefitinib With and Without Pemetrexed as First-Line Therapy in Patients With Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer With Activating Epidermal Growth Factor Receptor Mutations. J Clin Oncol. 2016;34(27):3258-3266.                                
                                                            
                                    7.Hosomi Y, Morita S, Sugawara S, et al. Gefitinib Alone Versus Gefitinib Plus Chemotherapy for Non-Small-Cell Lung Cancer With Mutated Epidermal Growth Factor Receptor: NEJ009 Study. J Clin Oncol. 2020;38(2):115-123.                                
                                                            
                                    8.Miyauchi E, Morita S, Nakamura A, et al. Updated Analysis of NEJ009: Gefitinib-Alone Versus Gefitinib Plus Chemotherapy for Non-Small-Cell Lung Cancer With Mutated EGFR. J Clin Oncol. 2022;40(31):3587-3592.                                
                                                            
                                    9.Hong S, Gao F, Fu S, et al. Concomitant Genetic Alterations With Response to Treatment and Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With EGFR-Mutant Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol. 2018;4(5):739-742.