历经近4年，不负众望，Neotorch研究首次期中分析数据于2023年4月20日（美国东部时间）在ASCO Plenary Series（April）大会上重磅发布[1]，令人激动，无事件生存期（EFS）、主要病理缓解（MRP）、完全病理缓解（pCR）以及安全性等结果惊艳，展现了中国原研抗PD-1单抗
陆舜教授做口头报告（来源：ASCO官网）
医脉通：美国东部时间2023年4月20日的ASCO Plenary Series（April）大会上，Neotorch研究重磅发布。作为Neotorch研究的Leading PI，能否请您简要介绍Neotorch研究的命名由来以及研究设计？
陆舜教授：
Neo“新”，即新辅助或围术期，Neotorch研究开创了全球首个独特的“3+1+13”术前新辅助+术后辅助的围术期免疫治疗新模式；Torch“火炬”，同时也取自特瑞普利单抗（Toripalimab）。我国原研抗PD-1单抗和原创Neotorch研究，不仅开创免疫治疗新模式，同时也是中国首个公布EFS达阳性结果且迄今为止中国人群最大样本量的的NSCLC围术期（涵盖新辅助和辅助）前瞻性Ⅲ期研究，是中国乃至全球的引领者。作为Neotorch研究的Leading PI，希望这一把火炬能够为中国乃至世界的III期NSCLC患者点燃生命新希望。
Neotorch研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期临床试验，旨在评估围术期特瑞普利单抗联合化疗后特瑞普利单抗巩固治疗，对比围术期单纯化疗治疗可手术II/III期NSCLC的疗效和安全性。关键入组标准包括可手术的II-III期NSCLC、无EGFR突变或ALK融合等。入组患者接受特瑞普利单抗/安慰剂联合化疗的3周期新辅助治疗和术后1周期辅助治疗，以及13周期特瑞普利单抗/安慰剂巩固治疗（图1）。
我国首创的特瑞普利单抗联合化疗的“3+1+13”围术期治疗模式，将免疫治疗贯穿术前新辅助和术后辅助治疗，并且更加完善地执行了4周期化疗的治疗标准，后续13周期特瑞普利单抗巩固治疗也为术后长期且密切及时的患者随访提供可能，更好地观察患者长期生存的获益情况。
图1. Neotorch研究设计
此外，主要研究终点是研究者评估的EFS和盲态独立中心病理（BIPR）评估的MPR率，次要研究终点包括BIPR和研究者评估的pCR率、独立评审委员会（IRC）评估的EFS、IRC和研究者评估的无病生存期（DFS）、总生存期（OS）以及安全性等。Neotorch研究终点的选择既考虑了新辅助治疗短期获益的评估，也兼顾考量了NSCLC长期生存及生活质量的评估，旨在为我国可手术的II-III 期NSCLC患者提供充足的手术“治疗窗”，在延长生存时间的同时极大地改善生活质量，并且希望能够改变我国NSCLC标准治疗。
医脉通:Neotorch研究期中分析针对404例中国III期NSCLC患者，结果备受关注，那么本次公布的数据有哪些突破性亮点及意义呢?
陆舜教授：
亮点一：复发、进展、死亡风险降低60%，EFS结果惊艳，OS结果未来可期
Neotorch研究预设III期患者中位EFS为14个月（HR=0.65）。此次期中分析结果相当惊艳，主要研究终点EFS数据显示，特瑞普利单抗联合化疗围术期治疗，对比单药化疗围术期治疗，研究者评估的中位EFS：NE vs. 15.1个月（HR=0.40，P<0.0001）（图2），也就是说，接受特瑞普利单抗联合化疗“3+1+13”围术期治疗的患者，疾病复发、进展或死亡风险降低了60%。
图2. EFS分析（研究者评估）
截至2022年11月30日，中位随访18.25个月，研究者评估特瑞普利单抗组2年EFS率为64.7%，而单纯化疗组仅为38.7%（图2）。这意味着，使用特瑞普利单抗联合化疗“3+1+13”围术期治疗的NSCLC患者，近2/3的患者在2年时未出现疾病复发。其他探索围术期免疫治疗的研究CheckMate-816[2]、AEGEAN[3]已经公布了EFS结果，虽然这些研究的治疗模式和入组人群各不相同，Neotorch研究的EFS结果在HR数值上仍有一定优势。
值得注意的是，Neotorch研究的关键亚组分析结果显示，无论患者PD-L1表达状态、疾病分期、病理学分型、年龄和ECOG状态如何，特瑞普利单抗联合化疗围术期治疗均可带来EFS获益（图3）。这表明，特瑞普利单抗联合化疗围术期治疗“3+1+13”模式显著改善了可手术NSCLC（无论是非鳞癌还是鳞癌）患者的术后长期预后，并且不受到人群特征的限制，真正做到了广覆盖全人群的获益。在PD-L1表达亚组分析中，PD-L1表达状态≥1%患者获益优势更为显著（HR=0.31），且EFS曲线在较早时已明显分开（图4）。
图3. 研究者评估的关键亚组EFS
图4. PD-L1表达亚组的EFS
此外，在此次期中分析中，OS结果显示特瑞普利单抗组更优（未达到vs 30.4个月，HR=0.62）（图5）。目前OS的数据尚不成熟，但已显示出获益趋势，期待最终EFS的获益能够转化为OS获益，为NSCLC患者长生存带来希望，照亮未来。
图5. OS期中分析
亮点二：MPR和pCR提升数倍，深缓解或将助力可手术患者更优生存
经BIPR评估，特瑞普利单抗联合化疗组MPR率为48.5%，是安慰剂组（8.4%）的近6倍（P<0.0001）（图6），即手术切除标本中的肿瘤细胞比例≤10％的患者大幅提升。
图6. BIPR评估的MPR
在pCR率方面，特瑞普利单抗组研究者评估的pCR率（28.2%）远超安慰剂组（1.0%）（P<0.0001）（图7）。pCR与患者手术预后可能密切相关，该研究结果提示，经特瑞普利单抗联合化疗围术期治疗后，pCR率提高近30倍，提升显著，为延长NSCLC患者生存时间带来可能，点燃希望之火。
图7. 研究者评估的pCR和BIPR评估的pCR
亮点三：安全可控，全程管理，全面护航III期NSCLC患者更优生活
此次公布的安全性数据显示，特瑞普利单抗联合化疗围术期治疗的安全性与既往研究报道一致[4]，未观察到新的安全性信号（图8），展现了特瑞普利联合化疗“3+1+13”围术期治疗模式可控可管理的安全性。
图8. 安全性概述
此外，在新辅助治疗后，与安慰剂组相比，特瑞普利单抗组有更多患者接受了手术（82.2% vs 73.3%），其中95.8%接受手术的患者更好地实现了R0切除术（vs 92.6%），且两组手术相关术后AE的发生率相似（74.4% vs 70.3%）（图9）。这意味着，在化疗基础上联合特瑞普利单抗既不会增加手术相关AE的风险，还增加了患者接受根治性手术的机会，为可手术NSCLC患者更优预后带来积极作用。
图9. 手术相关术后AE
医脉通：作为Neotorch研究的Leading PI，能否请您谈谈，如此惊艳的数据将为NSCLC免疫治疗领域带来哪些重要影响？
陆舜教授：
意义一：Neotorch研究结果重磅发布，标志着NSCLC真正围术期免疫治疗模式的成功
Neotorch研究全球首报的期中分析结果特别惊艳，主要研究终点EFS和BIPR评估的MPR，次要研究终点pCR率、OS以及安全性等数据，均显示出我国原研抗PD-1单抗特瑞普利单抗的优异疗效和可控的安全性，为特瑞普利单抗免疫治疗提供了充足的循证医学证据支持，标志着NSCLC真正围术期免疫治疗模式的成功。
特瑞普利单抗联合化疗“3+1+13”围术期（新辅助+辅助）“双管齐下”的新模式打通了免疫治疗“前后门”，为手术提供了充足的“治疗窗”，进一步推动了NSCLC的全程管理，全面发挥了免疫治疗效果。
意义二：Neotorch研究聚焦中国IIIA-IIIB期患者，更符合中国临床实践
Neotorch研究聚焦中国III期NSCLC患者，是首个纳入全部中国人群，也是迄今为止中国人群最大样本的NSCLC围术期前瞻性Ⅲ期临床研究，其研究结果更符合中国临床实践，有望改变我国NSCLC治疗标准。基于Neotorch研究的关键性研究数据，2023年4月11日，国家药品监督管理局（NMPA）已受理君实生物自主研发的抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗联合化疗围术期治疗并特瑞普利单抗单药作为辅助治疗后巩固治疗，用于可手术Ⅲ期NSCLC治疗的新适应证上市申请，这是特瑞普利单抗在中国递交的第七项上市申请。未来，特瑞普利单抗的获批上市将极大提高我国NSCLC免疫治疗的药物可及性，为NSCLC患者带来更多治疗选择，期待能够进一步改善NSCLC患者更长生存更优生活，让更多NSCLC患者拥抱美好未来。
意义三：Neotorch研究-中国原创阳性结果全球领先公布，实现从跟跑到领跑
Neotorch研究是全球首个公布EFS达阳性结果的NSCLC围术期（涵盖新辅助和辅助）免疫治疗Ⅲ期研究，是全球的领先者，EFS达阳性结果公布时间先于KEYNOTE-671研究和AEGEAN研究，这展现了中国原创研究的强劲实力，也见证了中国原创研究从跟跑到领跑的巨大转变。从中国到世界，从跟跑到领跑，Neotorch研究优异的数据展现了中国原研药物和原创研究的强劲实力，将引领全球NSCLC围术期免疫治疗的研究浪潮！中国已真正从Global For China步入China For Global！
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