作者：叶茜，暨南大学广东省第二人民医院影像科；马晓芬，广东省第二人民医院核医学科

阿尔茨海默病（AD）是一种以慢性进行性的、不可逆的认知障碍为主要临床表现的神经退行性疾病，其特征性病理改变是大脑皮层萎缩，并伴有β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成老年斑、Tau蛋白过度磷酸化形成神经纤维缠结（NFTS）以及大量神经元丢失，可分为临床前期、前驱期（又称为轻度认知障碍期）和痴呆期。AD是痴呆最常见的原因，2018年，全球痴呆症发病率约为5000万人，预计到2050年将增加2倍，而我国AD患病率将增加为11%，为患者家庭和社会带来巨大的负担。

目前AD的诊断主要依靠临床表现及认知量表测评，但其准确性低且缺乏客观性，使其发现时多为中、晚期，缺乏有效的治疗方法。研究表明，AD病理层面的改变可早于临床表现数年。基于脑脊液和血浆测量生物标志物的方法虽更客观，但具有侵入性，故重复性较差。

正电子发射型计算机断层显像（PET）分子显像通过应用不同的示踪剂，能无创性的在分子和细胞水平对不同的生物标志物进行定位和定量，从多个角度反映AD患者病理改变，因而展现出了巨大的应用潜能。2018年美国国家老龄化研究所-阿尔茨海默病学会提出AT（N）框架来辅助AD诊断：β-淀粉样蛋白（Aβ）-Tau蛋白-神经退行性变。当Aβ和Tau共同存在时定义为AD；Aβ阳性，Tau阴性时称为“AD的病理改变状态”。

如今基于这三种靶标的经典PET显像已用于临床，此外，一些新兴的示踪剂也展现出了光明的前景。为了提高对AD的认识及诊断，使患者得到及时有效的诊治，本文将对AD经典的Aβ-PET、Tau-PET、葡萄糖代谢显像以及目前新兴的以神经炎症、突触密度、神经递质为靶标的PET显像进行综述。

1. 经典PET显像

AT（N）诊断框架在影像学上指的是脑Aβ-PET显像阳性；脑Tau-PET显像阳性；（N）为头颅MRI显示脑萎缩和（或）脑18F-FDG PET代谢降低。以下将对上述三大经典的PET显像进行描述，其中批准运用于临床的放射性示踪剂有18F-脱氧葡萄糖（18F-FDG）；Aβ示踪剂18F-florbetapir、18F-florbetaben、18F-flutemetamol；Tau蛋白示踪剂18F-flor Taucipir

1.1 Aβ-PET显像

Aβ是由淀粉样前体蛋白裂解形成的具有38～43个氨基酸的多肽，具有高度聚集能力，可迅速聚集成可溶的寡聚体（对神经元毒性最强），进一步聚集成不可溶的Aβ纤维，最终以淀粉样斑块的形式储存在脑内。Aβ斑块的积累是AD最早也是最核心的病理改变，比临床症状早10～20年出现，因此被视为AT（N）分期诊断系统中的必要条件。AD早期阶段即出现明显的Aβ沉积，在Aβ-PET中表现为放射性配体的高滞留率。

2004年有学者首次成功应用B型匹兹堡复合物（11C-Pi B）对Aβ斑块进行成像，这也是目前应用及研究最多的Aβ-PET显像示踪剂。11C-Pi B能与Aβ特异性结合，反映活体脑组织中Aβ沉积的部位和浓度，表现为AD患者的额叶（主要）、颞叶、顶叶放射性明显增加，并且该结果与尸检病理发现的Aβ斑块沉积区域相符。然而，由于11C半衰期仅有20 min，使其只能运用于配备了回旋加速器的PET影像中心。

基于此，半衰期更长的18F（110 min）标记的示踪剂被开发，以便更广泛地应用，包括18F-florbetapir、18F-florbetaben、18F-flutemetamol和18F-flutafuranol。其中，临床上最常用是18F-florbetapirr（即18F-AV45）。相较于11C-Pi B，18F-AV45的特异性结合力更高，在检测预期寿命不超过6月的中重度AD患者的Aβ斑块时，其敏感度和特异性分别为92%和100%。并且，相对于其他18F-AV系列的示踪剂，18F-AV45显示出特别快的脑动力学，也更加适用于临床。

总之，Aβ-PET可以在早期精确地检测脑抗体沉积，对AD神经病理学具有良好的特异性以及亲和力。然而，Aβ-PET显像也存在一些局限性，首先，Aβ在AD早期即已达到较高的平台期，后续的随访与基线相比示踪剂滞留率变化不大，因此，Aβ-PET不宜用于AD分期和预后评估。此外，由于Aβ沉积也可发生于认知未受损的老年人和其他神经退行性疾病如路易体痴呆，因此鉴别诊断上存在局限性。

1.2 Tau-PET显像

Tau蛋白是神经元内一种参与微管形成与稳定的微管相关蛋白。Tau蛋白过度磷酸化会使其功能丧失并形成配对螺旋样纤维和神经纤维缠结（NFTS），导致一组称为Tau蛋白病的神经退行性疾病，AD是最常见的Tau蛋白病。AD患者疾病严重程度与Tau蛋白明显相关，而不是Aβ。然而，相较于Aβ-PET，TauPET出现较晚，主要与以下几方面有关：首先，Tau蛋白位于神经元内，因此潜在的配体需要透过血脑屏障和细胞膜；其次，Tau聚集物在整个大脑中的浓度较低，因此配体需要对Tau具有更高的敏感度和特异性；另外，Tau具有多种分子构象，这将对配体结合位点产生不利影响。

目前已经开发出了广泛的Tau示踪剂，大致可以分为第一代和第二代。第一代Tau-PET示踪剂包括18F-flor Taucipir（也称18F-AV1451）、11C-PBB3和18F-THK系列，其中18F-AV1451是目前应用最广泛，也是美国食品与药物管理局唯一批准上市的Tau示踪剂。

固然第一代示踪剂和AD特异的3R/4R Tau蛋白异构体亲和力高，却存在明显的脱靶结合，例如，11C-PBB3和18F-THK配体与Aβ沉积和单胺氧化酶B脱靶结合，为此，更具特异性的第二代示踪剂被开发，包括18F-MK6240、18F-RO948、18F-PI2620、18F-GTP1，尽管创新的第二代Tau-PET示踪剂仍然存在脱靶结合现象，但相较于一代示踪剂，已具有更高的亲和力和选择性，特别是在海马区域。

主流观点认为，NFTS病理分布遵循从经内嗅区和内嗅区（Braak I-II）、边缘区（Braak III-IV）到新皮质区（Braak V-VI）的固定扩散模式。近期研究也显示Brodmann35区（嗅周皮层）是最早受Tau病理影响的脑区。然而，目前已经发现了许多并不完全符合Braak分期系统的病例，2021年一项机器学习算法研究表明，AD中存在4种Tau-PET扩散亚型，包括典型的边缘叶为主型（33%）和内侧颞叶保留型（17%），以及非典型的枕颞叶后部为主型（31%）和左侧颞叶为主型（19%），这暗示Tau有与临床表型相关的不同的病理性沉积模式，而Tau-PET将有助于鉴别典型AD（遗忘为主型）与非典型AD。

值得注意的是，与Aβ沉积相比，Tau蛋白的积累发生得较晚，然而一旦出现Tau蛋白的异常负荷，应该高度重视，因为升高的基线Tau-PET水平与未来认知能力下降和脑萎缩密切相关。此外，18F-AV1451、18F-MK6240和18F-RO948作为目前较为成熟的Tau-PET示踪剂，在区分AD与非AD神经退行性疾病方面表现出良好的诊断性能，敏感度和特异性都超过90%；然而，前驱期准确性不高，最适合痴呆期。

1.318F-FDG PET显像

葡萄糖是大脑神经元最主要的能量来源，葡萄糖代谢率反映了神经元功能状态，能作为是否发生神经退行性变的依据。目前多用18F-FDG来测量人体内葡萄糖代谢。AD早期葡萄糖摄取量就会降低，并且代谢下降的程度、累及范围将决定认知功能障碍的类型与严重程度。

简单来说，在AD早期，后扣带回、海马、楔前叶表现为不对称的代谢减低，随后扩展至颞顶叶，当额叶受累时提示病变进入中晚期，此时低代谢区多呈对称性分布。此外，各种类型的神经退行性病变均有突触功能异常和神经元缺失，故而也会出现不同程度的葡萄糖低摄取，对AD鉴别诊断造成干扰，但是根据低代谢区的分布情况，仍然可以做出大致的鉴别诊断。

比如，正常脑老化常出现在额叶至外侧裂区域、前扣带回，海马不受累是其与AD的重要鉴别点；额颞叶变性表现为特征性的额颞叶、前扣带回低代谢，额叶受累情况有助于与AD鉴别；而枕叶代谢明显减低以及中、后扣带回不受累则高度提示路易体痴呆。

总之，18F-FDG PET在AD的诊断、病情评估、鉴别诊断上显示出了较大优势，然而由于它无法提供AD特征性的病理改变信息，低代谢多为其他病理改变的结果，因此不是AT（N）分期诊断系统中的必要条件。

2.新兴的PET显像

2.1 神经炎症PET显像

神经炎症是指由各种病理损伤引起的中枢神经系统内的炎症反应，小胶质细胞是参与这一过程最主要的细胞。最新的研究发现，神经炎症反应可能是AD早期发病机制之一，可作为继Aβ沉积和NFTs后的第三大病理特征，并建议将其纳入AT（N）诊断标准。

基于AD患者和啮齿类动物的研究表明，Aβ沉积发生后，小胶质细胞为了保护机体，将会启动神经炎症反应将其消除，神经炎症不仅可进一步诱导Tau蛋白过度磷酸化和NFTs沉积，还可以反过来促进Aβ的产生；此外，慢性炎症导致的凋亡细胞又会诱发新的炎症，形成恶性循环，由此初步推测，神经炎症在AD中表现为具有时间依赖性的“双重作用”，即早期具有神经保护作用，晚期具有神经毒性。因此，如何将神经炎症控制于保护阶段将对AD的诊治至关重要。

目前神经炎症PET成像最常见的靶点是18 KDa转运蛋白（TSPO），针对它最常用的2种示踪剂分别是第一代11C-PK11195和第二代11C-PBR28。11C-PK11195由于半衰期短（20 min）、非特异性结合较高、生物利用度低，故难以应用于临床。11C-PBR28虽然亲和力、敏感度、特异性更高，但是存在二代示踪剂共有的问题，即结合亲和力由于受到TSPO基因的单核苷酸多态性rs6971的影响，使受试者之间结果一致性较差。

第三代示踪剂中，18F-GE180因为不能完全通过血脑屏障，目前还未确定是否能用于人体，而11C-ER176由于具有较高的结合力以及受放射性代谢物影响较小，目前被认为是人体内研究TSPO最优的示踪剂。基于TSPO-PET的研究表明，内侧颞叶（包括内嗅皮层）、颞顶叶（包括楔前叶）、扣带皮层是放射性摄取分布的主要脑区。

纵向研究发现TSPO可能存在“双峰分布”，第一个峰值出现在Tau蛋白聚集之前，与更好的认知能力相关，之后下降并出现第二个峰值，与临床症状加重相关。此外，在探索TSPO与Aβ、Tau间的关系时发现，在临床前期、前驱期时TSPO与Aβ明显相关，并且相关性随着疾病进展而降低；而在痴呆期TSPO与Tau以及葡萄糖低代谢关系更加密切。这些或许都支持了上文所提到的早期的神经炎症可能是与Aβ相关的短暂性神经保护反应，而后来的有害反应可能与Tau蛋白、低代谢和神经退行性变有关。

2.2 突触密度PET显像

突触密度降低是在AD早期即可观察到的病理改变之一，被视为认知功能障碍的主要原因。虽然导致AD突触丢失的具体机制尚未完全阐明，但大量研究表明，这与Aβ（主要是寡聚体）、Tau、神经炎症的毒性作用有关，并且当这三者水平降低时，突触丢失、认知障碍将可逆性的恢复。因此，测量突触密度有助于评估AD疾病修饰疗法的疗效。

临床上，常用18F-FDG PET来反映神经元或突触功能，然而，它并不能直接反映突触密度，并且易受感觉刺激、药物治疗和血糖水平的影响。突触囊泡蛋白2A（SV2A）是一种位于突触囊泡膜上的糖蛋白，由于它几乎在所有突触中表达，故常被视为突触密度的生物标志物，SV2A-PET也被视为突触密度的直接指标。

11C-levetiracetam是最早的SV2A-PET放射性示踪剂，由于结合力低而未被进一步开发；之后高亲和力的SV2A特异性配体11C-UCB-A、18F-UCB-H、11C-UCB-J、18F-UCB-J、18F-Syn Ves T-1、18F-Syn Ves T-2被研发，其中，11C-UCB-J具有良好的药代动力学及定量特性、重复性好，被视为理想的示踪剂。

第一个使用11C-UCB-J PET来对AD的突触密度进行显像的研究表明，与认知功能正常的老年人相比较，AD患者海马中的SV2A特异性结合明显减少（约41%），这与内嗅区细胞经穿通通路投射到海马体的早期变性相一致，并且以往的尸检也观察到海马区域SV2A减少。

2.3 神经递质PET显像

神经递质是在神经元之间进行信息传递的内源性化学信使，它的增加或减少可以影响大脑的功能。AD患者常存在多种神经递质的失调，主要涉及胆碱类、单胺类、氨基酸类。目前能有效缓解AD症状的药物多是以神经递质为基础，AD早中期推荐乙酰胆碱酯酶抑制剂；而中晚期常使用谷氨酸受体拮抗剂。

胆碱能系统被认为最常受AD影响，胆碱能假说认为，新皮层和基底前脑胆碱能神经元的破坏或丢失会导致认知障碍。乙酰胆碱（Ach）通过囊泡乙酰胆碱转运体（VACh T）运输到突触前膜的囊泡内，当动作电位产生时，囊泡内的Ach释放到突触间隙，和下一神经元突触后膜上的烟碱型乙酰胆碱受体（n ACh R）和毒蕈碱乙酰胆碱受体（m Ach R）结合；游离于突触间隙内的Ach被乙酰胆碱酯酶（ACh E）清除。因此，VACh T、Ach E、n ACh R、m Ach R常被用做PET成像的靶标。

通过使用VACh T的PET放射性配体18F-FEOBV PET发现，AD患者额颞顶叶、扣带回皮层的VACh T结合较低，并且减少的VACh T与整体认知功能障碍显著相关。20世纪90年代末期，首次使用11C-MP4A、11C-PMP PET对ACh E显像，发现AD患者ACh E活性在顶叶、颞叶皮层明显减低。α4β2 n ACh R、α7 n ACh R是人类大脑中最丰富和次丰富的n ACh R亚型，在对AD患者的研究中，2-18F-FA85380 PET常应用于α4β2 n ACh R亚型；而11C-Me QAA和18F-ASEM PET多应用于a7 n ACh R亚型。

单胺能系统中研究较多的是血清素，又称5-羟色胺。基于5-羟色胺能靶点的分子成像可能是检测早期AD和评估疾病进展的一种可行方法。目前，血清素转运体、5-羟色胺2A受体和5-羟色胺1A受体被视为重要的示踪剂靶点，其相对应显像剂分别为11C DASB、18F-setoperone/18F altanserin、11C WAY-100635/18F MPPF，这些示踪剂在AD患者多个脑区结合减少。

AD中另一个重要的单胺能系统是多巴胺能系统，123I-FP-CIT是靶向多巴胺转运体（DAT）的示踪剂，在AD与路易体痴呆的鉴别诊断中发挥重要作用，敏感性为86.5%，特异性为93%，表现为纹状体DAT只在路易体痴呆减少，而AD不会。

此外，AD中常存在氨基酸平衡失调。代谢型谷氨酸受体5亚型（m Glu R5）是兴奋性神经递质谷氨酸的受体，可能会通过介导Aβ寡聚体的突触毒性作用在AD中扮演重要角色。18F-FPEB是目前对人体内m Glu R5进行成像的最佳示踪剂，通过使用18F-FPEB PET发现，AD患者海马中的m Glu R5结合明显减少（43%），这可能与非特异性突触丢失有关。此外，AD患者颞下回发现了γ-氨基丁酸能神经元代谢增加，而这并未在无症状AD患者中被观察到。

3.小结与展望

分子影像学可以在细胞和分子水平上评估活体内神经化学状态，在多学科技术的推动下已经成为了评估AD病情的重要手段，并且展现出光明的研究与应用前景。目前，基于AT（N）框架的经典生物标志物在临床上显示出了巨大价值，18F-FDG是AD诊断、评估进展及预后的重要手段；Tau-PET与Aβ-PET不仅可以反映AD两大最基础的病理改变，还相互补充，Aβ-PET具备早期诊断优势，但由于较早饱和到达平台期，不利于评估病情进展；而Tau蛋白在中晚期诊断价值更高，并且因为与病情严重程度明显相关，有利于疾病进展的评估。

此外，一些新型的示踪剂目前也成为研究热点，神经炎症可以代表神经元的功能状态；突触密度能直接反映神经元的数量改变；神经递质也可以提示某些脑区的神经元丢失和功能障碍，基于这些靶标的示踪剂为AD的诊断打开了崭新的思路，然而，这方面研究多处于动物实验阶段，要实现基础研究向临床应用的转化还需要大量的努力。多种示踪剂联合成像可大大提升AD诊断的准确性和敏感度，使分子影像有潜力成为AD早期诊断、病情监测、分层治疗的重要指标。

此外，未来还需要进一步将PET成像与其他检查方法相结合，例如探索其与磁共振、脑脊液生化等之间的最优组合，以期建立AD最佳的诊断体系，这种成像模式必将在未来取得蓬勃发展，而这需要多学科研究员间的交互合作。虽然仍有许多工作待完成，但我们相信，随着各类放射性示踪剂的研发和影像技术的进步，这一激动人心的领域有望广泛运用于临床，为AD的诊疗带来福音。

来源：叶茜,马晓芬.阿尔茨海默病的PET分子影像学研究进展[J].分子影像学杂志,2023,46(01):175-180.

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