作者:王亚丽,陈峰,李文斌,首都医科大学附属北京天坛医院
恶性肿瘤的临床研究基于合理的疗效评价标准。各类恶性肿瘤的生物学特性、临床及影像学表现、治疗策略等具有很大差异,需要对不同肿瘤制订相应的疗效评价标准。目前,实体瘤反应评价(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)标准广泛应用于肺癌、肝癌等肿瘤的疗效评价,为各类实体肿瘤的疗效评价奠定了基础。
恶性淋巴瘤的疗效评估主要根据Lugano 标准,神经肿瘤则主要根据神经肿瘤反应评价(response assessment in neuro-oncology, RANO)标准(以下简称RANO 标准)。RANO 工作组是一个国际性的多学科组织,最初致力于解决用于评价高级别胶质瘤疗效的Macdonald 标准存在的问题。
RANO 标准自2010 年发布,从评价高级别胶质瘤逐渐扩展至其他神经系统肿瘤,包括低级别胶质瘤、儿童中枢神经系统肿瘤、
过去的十几年里,RANO 工作组发布的相关推荐不断更新,普遍用于神经肿瘤学临床试验的反应评价。然而对相关标准的合理性仍存在一定的争议,不断完善并制订更为可靠的治疗反应评价标准对寻求更加有效的神经肿瘤治疗至关重要。本文就RANO 组织截至目前提出的相关建议作一述评。
1.从Macdonald 标准到RANO 标准:胶质瘤的反应评价标准
1)高级别胶质瘤的反应评价标准:1990 年,Macdonald 等推出了第一个针对高级别胶质瘤的反应评价标准,推荐使用增强CT/MRI 显示的肿瘤面积(最大横截面增强部分的直径乘积)作为主要的肿瘤负荷表示方法,同时考虑了皮质醇的使用和患者神经状态的变化。类似于RECIST 标准,Macdonald 标准将反应分为四类以评价疗效,即完全缓解(complete response, CR)、部分缓解(partial response, PR)、疾病稳定(stable disease, SD)和疾病进展(progression disease, PD)。
Macdonald 标准的广泛应用使得高级别胶质瘤临床试验之间的反应率可直接进行比较,但其局限性也很明显。肿瘤的增强是非特异性的,很多因素比如皮质类固醇剂量、放射剂量、抗血管生成药物的应用,各种非肿瘤因素如炎症、癫痫反应、手术后变化和放射性坏死等会导致肿瘤增强的变化,从而导致反应评价的偏差。此外,抗血管生成治疗的假性反应和放化疗的假性进展等问题也显现出仅用增强病灶评估疗效的局限性。
为解决上述问题、标准化各项临床试验,RANO 组织成立并发布了相关推荐。RANO 标准将反应仍分为四类以评价病程,并建议结合T2 / FLAIR 成像来识别抗血管生成药物的假性反应;规定除非明显超过了放疗范围或有病理学依据,放疗结束12 周内所有的影像进展均应被视为假性进展。可测量的疾病定义为对比增强病变,垂直测量的最小值 ≥ 10 mm,不可测量疾病应定义为太小而无法测量的病变(在至少1 个维度上 < 10 mm)、非增强病灶或包含边界不清晰且无法可靠测量或分割的病变。
2)低级别胶质瘤的反应评价标准:低级别胶质瘤病灶大多不增强 ,因此RANO 组织建议使用T2 / FLAIR作为低级别胶质瘤的影像学指标;同时因为低级别胶质瘤的反应通常比较轻微,建议引入次要标准轻微反应(minor response, MR),定义为T2 / FLAIR 序列中肿瘤最长直径的乘积减少25% ~ 50%。
除此之外,相比于高级别胶质瘤,低级别胶质瘤的临床症状评价,如神经认知功能、生活质量和癫痫控制等,对于确定治疗反应更为重要。因此RANO 提出了使用癫痫发作控制作为评价指标的指南,通过使用癫痫发作分类、频率、结果和严重程度的综合评分来评价低级别胶质瘤临床试验中肿瘤治疗的疗效。
3)改良神经肿瘤的反应评价标准:尽管RANO 标准纠正了Macdonald 标准的许多不足之处,其局限性也不可忽视。首先,RANO 标准仍然仅使用对比增强肿瘤病灶的垂直直径乘积,没有纳入三维标准来代表肿瘤的负荷,部分研究认为仅仅依靠二维测量很可能高估肿瘤的实际大小。对每一位患者进行体积的估算可能比较困难,肿瘤体积的变化评价应该被纳入到标准中。因此,改良RANO(modified radiographic response assessmentin neuro-oncology, mRANO)标准针对
第二,部分非增强的肿瘤进展特点(例如局限性及浸润性T2 序列改变)标志着不同预后,提示使用T2 / FLAIR 评价非增强型肿瘤进展可能比最初认为的更复杂,因此mRANO标准建议取消必须满足T2 / FLAIR 序列的相应条件。
第三,mRANO 标准建议将放疗后而非手术后的影像作为新诊断胶质母细胞瘤的基线,这样有助于获得标准影像序列、排除手术创伤后血管通透性等影响。当然,术后残余肿瘤增强体积仍然是一个重要的预后预测因素。对于增强病灶的测量是否应包括中央肉眼可见的坏死和囊性成分仍然存在争议,mRANO 建议未来仍需继续探索哪种测量方式对预测新疗法的早期反应更有效。
第四,在鉴别假性进展及假性反应方面,mRANO 给出了更明确的建议,即如果发现可疑的进展或反应,患者应在密切观察下继续治疗(间隔4 ~ 8 周),根据第2 次的影像学检查结果明确是否为假性进展或假性反应。如果随后的影像学研究和(或)临床观察证明确实发生了进展,则应将首次发现潜在进展的日期作为明确进展的时间点。
4)神经肿瘤免疫治疗的反应评价标准:免疫治疗在神经肿瘤中具有前景,可引起影像学的延迟反应及肿瘤相关炎症。由于有效的免疫反应需要时间,以及免疫治疗本身会引起局部炎症反应,导致影像增强及
该标准与RANO 标准不同的地方是,该标准在免疫治疗后6 个月内发现符合RANO 标准中的PD 患者时,如果患者的临床情况没有明显恶化,则可继续接受治疗;并建议发生可疑进展3 个月后进行额外的影像学检查,如果能够确认进展,则实际进展的日期应追溯到最初的影像学进展日期;只有在治疗开始6 个月后出现的新发可测量病变才会被认为是PD。iRANO 对SD、PR 和CR 的定义与RANO 标准相同。
2.其他神经肿瘤的反应评价标准
不同瘤种有各自的生物学、影像学及临床特点,不同的治疗方式也具有不同的反应特性和不同的临床试验指导需求。因此,RANO 组织对其他神经肿瘤以及临床试验终点也进行了指南推荐。以下重点介绍发病率较高的脑转移瘤及脑膜瘤的评价标准。
1)脑转移瘤的评价标准:脑转移瘤是最常见的脑恶性肿瘤,但针对该患者群体的前瞻性试验有限,RECIST及Macdonald 等用于评估实体瘤及神经系统肿瘤反应的标准异质性很强,无法解决脑转移瘤中的问题。因此RANO 组织在2015 年发布了针对脑转移瘤的疗效评估标准(response assessment criteria for brain metastases, RA⁃NO-BM)。RANO-BM 反应评估基于一维测量的总直径,同时也对皮质类固醇剂量和临床状态进行了描述。RANO 组织建议对于全身用药的临床试验使用RECIST 标准进行非中枢神经系统反应评估,使用RANO-BM 进行中枢神经系统反应评估。
2)脑膜瘤的评价标准:脑膜瘤是成人最常见的原发性脑肿瘤,大部分属于较为良性的低级别(WHO 1 级),但仍有部分高级别(WHO 2、3 级)肿瘤生长速度快、易复发、生存期短。此前在涉及脑膜瘤患者的临床试验中没有统一的反应评价标准,因此RANO 组织在2018 年发布了脑膜瘤临床试验的推荐反应评价和终点。
该标准将快速生长的脑膜瘤定义为在过去6 个月中最大横截面增强部分的直径乘积增加 ≥ 15%,具体评价标准与低级别胶质瘤的RANO 标准类似,二维面积与相应三维体积对应关系也与mRANO 中推荐的相一致。上述标准建议用于快速生长的脑膜瘤,对于生长缓慢的脑膜瘤患者(定义为前6 个月增强部分肿瘤面积 <15%),建议加入时间变量,如引入肿瘤生长速率等指标进一步评估。
3.小结与展望
在过去十几年中,RANO 工作组不断制订和完善神经肿瘤学的反应评价标准,对临床试验终点及成像方式进行标准化,提高了神经肿瘤临床试验结果的可靠性。尽管如此,仍有重要的挑战有待应对,如体积测量和数字减影等复杂的成像方式的纳入、确定肿瘤增强成像的评价区域以及T2/FLAIR 在评价影响血管通透性治疗时所扮演的角色等问题方面存在争议,同时iRANO、RANO-BM 等新标准的应用价值仍然需要临床试验的验证。随着反应评价标准的推广,更多临床试验的可靠性将得到有效提高,有望帮助肿瘤患者找到更有效的治疗方法。
来源:王亚丽,陈峰,李文斌.神经肿瘤反应评价标准的研究进展[J].北京医学,2023,45(05):374-378.
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