作者：王晓燕 同济大学附属东方医院胶州医院

胰岛素自身免疫综合征（IAS），又称自身免疫性低血糖（AIH），是一种罕见的低血糖症。由日本Hirata[1]在1970年首次报道，因此又称Hirata病。目前IAS大多数报道来自日本，临床表现为反复发作的低血糖、高胰岛素及C肽水平及胰岛素自身抗体（IAA）阳性。国内在1985年由向大振等[2]首次报道，截至2022年12月累计报道约130例。

经典的IAS是由于血中非外源性胰岛素（含巯基药物如甲巯咪唑、卡托普利、硫辛酸、硫普罗宁、氯吡格雷等；不含巯基药物如干扰素、异烟肼、普鲁卡因胺、哒嗪等）诱导，产生高浓度免疫活性胰岛素（IRI）和高效价IAA，从而引起的自发性严重低血糖症，也有少数病例[3-4]由外源性胰岛素诱发。现报道我院1例由甲巯咪唑导致IAS的诊疗经过，以提高医务工作者对本病的认识。

案例经过

患者女性，22岁，既往新冠病毒感染病史，因“心慌，手抖，易饥，多汗”于5月8日就诊。血常规、血糖、肝肾功能正常，甲状腺功能检测如图1，诊断“甲状腺功能亢进”，医嘱甲巯咪唑1次/天/10mg，一周后复诊。

图1

5月13日，患者因“头痛，震颤，乏力，皮肤瘙痒”再诊，自述饥饿感频发，进食后缓解。葡萄糖测定（POCT）：2.6mmol/L，门诊静脉滴注葡萄糖并以“低血糖病因待查”收入院。5月14日，辅助检测结果：甲状腺功能如图2，OGTT、胰岛素和C肽释放实验如表1，另抗核抗体、皮质醇节律、性激素检测均正常。MRI：胰腺未见明显异常。

图2

表1 患者OGTT、胰岛素和C肽检测表

患者有典型的低血糖Whipple三联征（低血糖症状、发作时血糖低、血糖升高后症状缓解），但无家族性糖尿病和低血糖病史，胰腺MRI也未见明显异常。目前患者的糖耐量异常，且胰岛素和C肽水平明显升高，这是否与“甲亢”有关呢？

我们再次复习病例，年轻女性，自发性低血糖的临床表现，合并甲亢，胰岛素和C肽水平升高，OGTT耐量减低，无胰岛素瘤，通过文献查阅，这符合IAS的诊断条件，建议临床进行IAA的检测（糖尿病自身抗体测定如图3）。通过与临床的沟通，临床初诊为甲巯咪唑导致胰岛素自身免疫综合症，已停用甲巯咪唑，改为丙硫氧嘧啶，并调整饮食结构，少食多餐，密观。

图3

案例分析

IAS常继发于自身免疫性疾病，以Graves病最为常见。此外，桥本氏、类风关、系统性红斑狼疮、黑棘皮病等均可继发IAS。半数以上的IAS患者有服用含巯基药物史，以口服甲巯咪唑的Graves病最为常见。

致病机制目前认为是在易感基因（人白细胞抗原HLA-DRB1）的基础上，巯基药物中的巯基与胰岛素的双硫键发生作用，使内源性胰岛素结构改变，从而导致自身抗原的暴漏，被特异性的主要组织相容性复合物（MHC）识别并触发免疫反应，诱发IAA的产生。IAA的产生是IAS发病的关键 ，但这种变构是可逆的，只要停用此类药物，IAA日趋消失，低血糖症状可逐渐缓解。

IAS患者一般以自发性低血糖为首发表现。轻者表现为出汗、手抖、心悸、饥饿等，严重者可导致意识模糊、认知功能下降、昏迷。诊断IAS一般符合以下条件：

①自发性严重低血糖，发作时血糖显著降低；②常合并有Graves病、SLE等自身免疫性疾病，且有巯基药物服用史；③血清IAA呈高效价；④血浆胰岛素和C肽水平明显升高；⑤OGTT呈糖耐量减低；⑥排除胰岛素瘤。

本案例患者，IAA水平升高，但并没有达到高效价（IAA﹥100IU/ml）。通过查阅文献，也有IAS患者IAA为阴性的报道[5-6]，IAA阴性或效价低，与检测方法、试剂盒中抗原结合位点不同、个体差异以及疾病的自然转归密切相关。

另有研究应用聚乙二醇（PEG）沉淀法检测出胰岛素－胰岛素自身抗体复合物，辅助诊断IAA阴性的IAS[7]。本例患者未行PEG沉淀法检测验证，但依据其临床特征、诱发药物及排除其他原因所致的严重低血糖，临床诊断为IAS。

IAS患者的低血糖原因，是因为胰岛素变构体与IAA的结合是可逆的，即胰岛素的“储存池”（胰岛素总量）增多，但游离胰岛素依然正常。当胰岛素与抗体在受到各种外源性因素突然解离时，即可出现低血糖症状。

IAS的治疗策略主要是预防并纠正低血糖发作。停用诱发IAA的药物，少量多餐，避免高糖摄入激动内源性胰岛素的释放。大多数IAS患者在3个月内可自行缓解，反复发作可使用小剂量糖皮质激素治疗。该患者在采取以上措施后，自发性低血糖症状改善，准予出院，医嘱2周后复诊。

总 结

IAS临床发生率低，但病情严重，容易出现漏诊、误诊。目前，胰岛素瘤、胰腺外巨大肿瘤、IAS被列为引起自发性低血糖的三大原因。当患者出现反复发作低血糖而又无胰腺占位时一定要考虑到IAS的可能，应完善IAA及胰岛素和C肽水平的检测。也有部分患者出现低血糖的时间不规律，尤其病程长、年龄大者，可为无症状低血糖，而以昏迷为首发表现，具有潜在的生命危险。因此，反复出现低血糖症状，尤其合并自身免疫性疾病，要及时进行IAS的鉴别诊断。

参考文献：

[1] Hirata Y．Insulin autoimmune syndrome [J]．Nippon Rinsho，1973，31：2227-2231．

[2]向大振，陈家伦，许曼音，等．胰岛素自身免疫综合征—胰岛素自身抗体所致低血糖[J]．中华内分泌代谢杂志，1986，2（1）：62．

[3]范媛媛，金仙，张金苹．糖尿病患者应用胰岛素后出现胰岛素自身免疫综合征2例[J]．中国医刊，2017，52（1）：38-40．

[4]朱凌云，张化冰，朱余蓉，等．外源性胰岛素自身免疫综合征六例诊治分析并文献复习[J].中国糖尿病杂志，2018，26（4）：338-342．

[5]张星星，姜慧苗，马建梅，等．IAA检测阴性的胰岛素自身免疫综合征1例[J].山东大学学报（医学版），2020，58（2）：122-124．

[6]Yuan T，Li JP，Li M．Insulin autoimmune syndrome diagnosis and therapy in a single Chinese center[J]．Clin Ther，2019，41（5）：920-928．

[7]孔晶，张晗，付俊玲，等．应用聚乙二醇沉淀法及凝胶层析分离法诊断胰岛素自身免疫综合征的价值探讨[J]．中华内分泌代谢杂志，2017，33(9) : 748-751．

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