托珠单抗注射液（皮下）关键研究解读（第四期）_托珠单抗

托珠单抗注射液（皮下）关键研究解读（第四期）

2023-08-13

关键词：托珠单抗

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本期重点：托珠单抗注射液的皮下剂型在中国获批，该剂型的研究成为关注的热点，而与此同时，托珠单抗皮下剂型的有效性、安全性以及其药代动力学（pharmacokinetics, PK）、药效学（pharmacodynamics, PD）也引发了广泛关注。本文将聚焦全身型幼年特发性关节炎(sJIA)，巨细胞动脉（GCA）及风湿性多肌痛(PMR)等领域进展。

药动学药效学：

TCZ-IV vs TCZ-SC(IF=7.58)

研究目的

sJIA试验(NCT01904292)和pJIA 试验 (NCT01904279 ) 是为期 52 周的开放标签、多中心、药代动力学 (PK)、药效学 (PDy) 和安全性 1 b 期研究，旨在确定TCZ-SC给药方案可以达到与TCZ-IV相当的TCZ暴露[稳态最小TCZ浓度(Ctrough)]。

研究设计

在两项为期 52 周的1b期试验中，根据体重分别≥30g 或<30kg，给予sJIA 患者每2周（中期分析前每 10 天）或每周 TCZ-SC 162 mg和 pJIA 患者每2 周或每3周 TCZ-SC 162 mg。

研究结论

在sJIA和pJIA患者中，TCZ-SC的总体风险/受益情况与TCZ-IV相当。皮下给药提供了一种对患者和护理人员更方便的替代给药途径，并且具有在家中使用的潜力。

研究终点

★主要终点

药代动力学

高比例的sJIA患者(96%;49/51)和所有pJIA患者(100%)TCZ-SC患者，在整个体重范围内Ctrough值均大于等于TCZ-IV研究的第5个百分位数。同样，80.4%的sJIA患者(41/51)和78.8%的pJIA患者(41/52)达到与TCZ-IV研究稳态的Ctrough的第5-95个百分位数在整个体重范围内。

*Ctrough：稳态最低 TCZ 浓度

药效学

TCZ-naive的患者的中位可溶性 IL-6R (sIL-6R) 血清浓度从第1剂后到第12周迅速增加，然后稳定在 500 和 800 ng/ml 之间。TCZ-prior的患者与基线水平相比,中位 sIL-6R 浓度随时间保持稳定。当两组患者暴露TCZ相同时，体重 <30 kg 的患者的 sIL-6R 水平略高于≥30 kg 的患者。中位IL-6 浓度在第 12 周保持稳定，在这两组人群中，疾病的药效学标志物在体重组之间相似。

*TCZ-prior:先前使用TCZ-IV并获得良好控制;TCZ-naive:未接受过TCZ治疗。

★次要终点

探索性疗效分析

TCZ-SC 和 TCZ-IV 对JADAS-71 的改善相当。到第 52 周，53% 的 sJIA 患者和 31% 的 pJIA 患者在治疗中达到临床缓解。

接受糖皮质激素治疗的 sJIA 患者比例从基线时的 51 人中的 27 人 (52.9%) 降至第 52 周时的 51 人中的 7 人 (13.7%),pJIA 患者比例从基线时的 52 人中的 17 人（32.7%）减少到第 52 周时的 52 人中的 5 人（9.6%）。

身高速度的分布与世界卫生组织的标准值一致，并且与TCZ-IV 对 pJIA 和 sJIA 的观察结果一致。

★安全性

TCZ-SC 的安全性与TCZ-IV 方案对 sJIA 和 pJIA 患者观察到的安全性一致，没有严重或临床上显着的超敏反应或确认的过敏反应。最常见的 AE 是感染和侵染， 78.4% 和 69.2% 的患者报告了感染，sJIA 和 pJIA 患者分别报告了41.2% 和28.8%的注射部位反应(ISRs)，所有 ISR 都被认为是非严重的，并且没有患者需要退出治疗，两名 sJIA 患者死亡（一名未接受过 TCZ 的患者在第 1 天接受单剂 TCZ 后，在第 15 天死于肺出血，另一名患者在第 262 天死于疑似败血症。两名患者同时接受类固醇和其他药物治疗），两例死亡都被认为与 TCZ 有关。

药理学研究：

TCZ-IV 6/7mg vs TCZ-IV 8mg(IF=5.16)

研究目的

NCT03923738是一项Ib期研究,调查了 GCA 患者静脉注射 (IV) TCZ 6 和 7 mg/kg的药代动力学、药效学、安全性和探索性疗效,目的是探索TCZ IV在GCA中的给药方案,即在GCA中TCZ SC 给药所达到的有效谷浓度范围内提供最小暴露水平的给药方案和最大暴露量不超过在 RA 中耐受 8mg/kg IV Q4W 剂量。

研究设计

GCA 患者在接受 TCZ IV 8 mg/kg Q4W ≥ 5 次连续剂量后缓解，随后接受 2 个剂量水平的 TCZ IV。

第1期：接受5次连续剂量的TCZ IV 7mg/kg Q4W并处于缓解期。

第2期：第1期结束时仍处于缓解状态进入第 2 期并接受5次连续剂量的TCZ IV 6 mg/kg Q4W。

可以在任一时期给予第6剂，以适应患者在最后一个给药周期期间进行密集 PK 采样的可用性。研究期间糖皮质激素的使用由研究者自行决定。

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研究结论

两种剂量的 TCZ IV Q4W 在 GCA 患者中普遍耐受良好。GCA患者6mg/kg IV Q4W所达到的 Cmax和 Cmean与 RA 患者 8 mg/kg IV Q4W相似，C谷值在接受 SC 治疗的 GCA 患者观察到的范围内每周或每2周给药一次。

研究终点

★药代动力学

22 名患者提供了两个时期的稳态 PK 参数，TCZ IV 7 mg/kg Q4W 后的平均 PK 曲线在第 1 期与第 2 期 TCZ IV 6 mg/kg Q4W 后的平均 PK 曲线相似，6mg/kg剂量下，暴露量轻微下降。这些研究结果支持 TCZ IV 6 mg/kg Q4W 的剂量以维持 GCA 患者的缓解。

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*a:n = 21 对于C最大值;b:TCZ 的T 1/2是浓度依赖性的；应谨慎进行非房室分析的推断。

★药效学

除了第16周IL-6血清浓度升高外（原因尚未查明），在整个研究期间几乎保持稳定，平均 sIL-6R 浓度在2期用药之间具有可比性，CRP 水平和大多数 ESR 在基线时处于正常范围内，并在整个研究过程中保持正常范围（或受控状态）。

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★安全性

总体而言，22名患者 (91.7%) 有 ≥1次不良事件，感染和侵染是最常报告的AE，第1期和第2期的 AE 总发生率分别为 388.0 次/100人年和188.7次/100人年。大多数AE(70.8%) 与TCZ无关。总体而言，4名患者 (16.7%) 报告了严重的不良事件，其中肺炎球菌性肺炎、主动脉瘤破裂和下消化道出血导致治疗中断，研究者仅认为未同时使用糖皮质激素的患者的肺炎球菌肺炎事件与TCZ相关，研究期间没有死亡。

★探索性功效

没有患者出现 GCA 发作，并且在整个研究期间都处于缓解状态。

PMR-SPARE：

TCZ-SC vs 安慰剂（IF:19.1）

研究目的

PMR-SPARE研究（NCT03263715）是一项为期 24 周的随机、双盲、安慰剂对照、2/3 期试验，旨在调查使用托珠单抗治疗是否会引起更高的无糖皮质激素缓解率。

研究设计

36 名新发风湿性多肌痛患者随机分配接受皮下注射托珠单抗（162mg/周）或安慰剂治疗16周(1:1) 。所有患者均接受口服强的松，在11周内从20mg逐渐减量至 0 mg。

研究结论

在风湿性多肌痛的初始治疗中，托珠单抗联合 11 周的糖皮质激素疗程在第 16 周实现无糖皮质激素缓解方面优于安慰剂糖皮质激素。完成托珠单抗治疗后，托珠单抗的效果至少维持 8 周。今后需要进一步的研究来评估托珠单抗的长期维持效果、最佳治疗持续时间、安全性以及在难治性风湿性多肌痛中的应用。

研究终点

★主要终点

16 周无糖皮质激素缓解的比例

托珠单抗组63.2% (12/19) 和安慰剂组（PBO） 11.8% (2/17) 在第 16 周达到无糖皮质激素缓解（p=0.002），OR 为 12.9（95% CI：2.2 至 73.6）。

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*在第 12 周、第 16 周和第 24 周时无糖皮质激素缓解

★次要终点

首次复发时间

患者在第16 周停用托珠单抗后，91.7% (11/12) 的患者在随后的盲法随访阶段（额外8周的至第 24 周）维持该无糖皮质缓解状态。托珠单抗组首次复发的估计平均时间为 130 天 (±13)，安慰剂组为 82 天 (±11)。

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*复发时间（Kaplan-Meier 曲线审查退出或失访的患者）

累积糖皮质激素剂量

托珠单抗组 16 周内的中位累积泼尼松剂量为 727 mg (IQR 721-842)，安慰剂组为 935 mg (IQR 861-1244) (p=0.003)；在 24 周内，分别为 781 mg（IQR 721–972）和 1290 mg（IQR 1106–1809）（p=0.001）。下图显示，患者随时间的推移，患者对剂量的增加越敏感的平均剂量（未进行统计分析）。