作者：丁加慧，周瑜，袁天杰，夏俊明，李文献，韩园，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院

传统麻醉学主要关注术中安全，近年来麻醉学正在向更加关注术后转归的围术期医学方向进行转变，麻醉深度作为可影响患者术后转归的重要因素而愈加得到重视。精准的麻醉深度监测对于维持最佳的麻醉深度、减少术中麻醉药物用量、加快术后苏醒、缩短拔管时间、促进术后转归以及减轻麻醉相关并发症发病率等具有十分重要的意义。

然而，目前麻醉深度的精准监测依然是临床研发难点问题，曾经麻醉医生主要依靠血压、心率、呼吸频率、瞳孔对光反射等临床体征来判断麻醉深度，这些临床体征可以代表脊髓神经元对手术刺激等伤害性刺激的反应程度，但它们不能直接反映意识状态或麻醉深度。

近年来，以脑电图(electroencephalography， EEG)信号监测为原理衍生出的麻醉深度检测仪成为术中麻醉深度监测的首选，但因目前对于意识调节相关神经网络机制的理解尚不深入，这些检测仪并不能够满足精准评估术中麻醉深度的需求。因此，深入探究与睡眠觉醒环路、丘脑-皮质环路、皮质-皮质网络等麻醉相关神经网络机制，并基于上述机制进一步研发新型麻醉深度检测设备十分必要，也将为找寻麻醉深度监测新指标、制定麻醉深度监测新标准提供思路。

1.麻醉深度监测的意义

全身麻醉过程中，麻醉药物可以发挥对中枢神经系统的抑制作用，而手术等伤害性刺激可以激活相关神经中枢，这二者互为拮抗因素。麻醉深度则指中枢神经系统对于各种刺激所表现出来的综合功能状态，是能够综合反映麻醉镇静水平(意识水平)、镇痛水平以及对各种刺激反应程度等指标的一个概念。最佳的麻醉深度需要在不影响重要器官功能的情况下实时调控恰当剂量的麻醉药物及方式，以适应手术刺激及机体应激反应的即时变化，维持无意识状态。

如果麻醉过深，会导致以下状况发生：(1)呼吸系统、循环系统等重要生命器官功能严重受抑制，进而危及组织器官氧供及代谢；(2)脑功能损伤，如术后认知功能障碍、术后谵妄，可留下神经后遗症；(3)术后苏醒时间和拔管时间延长。如果麻醉过浅，则会造成：(1)术中血流动力学不稳定和体动等不良事件发生率的增加；(2)术中知晓，引起严重的精神或睡眠障碍，造成患者精神心理损害。

总而言之，因手术过程的刺激程度变化不一、个体对疼痛等伤害性刺激的机体反应差异较大，维持恰当的麻醉深度一直是临床麻醉的难点。因此，找寻精准的麻醉深度监测方法，是麻醉学领域亟待解决的一个重要现实问题，这将更好地指导麻醉合理用药，以达到最佳的麻醉效果为最终目的，尽可能减少药物使用和麻醉相关并发症、提高麻醉安全及麻醉质量。同时也要求我们不断加深对全麻机制，尤其是对麻醉相关神经网络的研究和认识。

2.麻醉深度监测技术的概述

随着医疗与计算机技术的深入融合，应用于麻醉深度监测的仪器经历了不断的革新换代。Gibbs等于1937年首次报道了麻醉药物对脑电图的影响，为使用脑电图监测麻醉深度奠定了概念基础。目前，基于EEG信号根据不同算法衍生出的多种麻醉深度监测模型已成为临床麻醉深度监测手段的首选和主流。EEG信号是大脑皮层中单个神经元所产生的兴奋性突触后电位的总和，是皮层神经元电生理活动的综合反映，有反映意识和无创性的优势。

麻醉药物作用于特定神经环路的特殊受体，导致脑电图特征的改变。随着神经药理学和神经生理学的不断进步，EEG信号可以识别药物作用特异性模式，从而直接或间接地反映全身麻醉药物作用的可能机制，包括不同脑区之间功能连接(如皮质之间和皮质与丘脑、脑干之间)以及不同麻醉药物作用的优势脑区。近年兴起的人工智能机器学习算法更是将EEG信号的应用推上新台阶，人工神经网络(artificial neural network， ANN)及深度神经网络(deep neural network， DNN)采用模拟人类大脑神经网络结构的人工智能算法，有望进一步提高麻醉深度监测的准确性。现将当前临床常用麻醉深度监测技术综述如下。

2.1 脑电双频谱指数(bispectral index， BIS)

BIS是唯一通过美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration， FDA)批准的麻醉镇静深度监测指标。BIS监测记录额部、颞部及乳突部脑电图并联合分析，主要反映大脑皮质的兴奋或抑制状态，可用于监测大脑意识状态，是目前麻醉深度监测应用最普遍的系统。

BIS对镇静类麻醉药如异丙酚、咪达唑仑、硫喷妥钠、依托咪酯和吸入性麻醉药中的七氟烷、地氟烷等药物的麻醉深度有很好的相关性，而对强镇痛、弱镇静类药物如氯胺酮、瑞芬太尼、镇痛药吗啡以及吸入麻醉药如氧化亚氮、异氟烷无明显相关性。BIS值数值从0(深镇静状态)～100(清醒状态)，表示大脑皮质受到抑制的程度，全麻下数值在40～60时为临床适宜的麻醉深度。

然而，BIS在应用时有一定的缺陷性：(1)对原始脑电图的分析存在滞后现象，不能满足麻醉医生对于麻醉深度的实时判断；(2)围术期常用药物如血管活性药艾司洛尔、肾上腺素以及肌松药琥珀胆碱可以使BIS值异常升高，麻醉药联合应用会使丧失意识的BIS值高于单一应用；(3)易受患者精神状态、体温改变、年龄因素、采用电刀及术中出血等多种因素影响。

2.2 听觉诱发电位(auditory evoked potential， AEP)

听觉是麻醉中最灵敏的感觉提示，在麻醉时最后消失，麻醉苏醒中最先恢复。AEP监测患者听觉系统(从耳蜗毛细胞至各级中枢)对于声音刺激所产生的生物电活动，在脑干AEP、中潜伏期AEP和长潜伏期AEP三种类型中，中潜伏期AEP与麻醉深度有较好的相关性。AEP可以反映镇静药物对大脑皮质的抑制作用，与BIS相比，它能够监测机体对痛觉刺激的反应和麻醉药物镇痛效果。但其应用仍有一定的局限性：(1)易受到手术器械和肌电活动的干扰；(2)听力障碍患者无法应用。

2.3 Narcotrend指数

Narcotrend麻醉深度监测指数是应用Kugler多参数统计分析方法处理原始EEG信号而得到，指数范围是0(代表麻醉水平非常深)～100(清醒)。临床应用特点：(1)与静脉麻醉药物异丙酚、依托咪酯和硫喷妥钠及吸入麻醉药物七氟烷和地氟烷有较好的相关性；(2)在小儿和老年麻醉中有较高的应用价值；(3)相比于BIS监测，Narcotrend不受肌电活动的影响，可靠性更高，且监测成本较低。

2.4 熵指数

熵最早于1850年由德国物理学家克劳修斯提出，其将采集到的原始EEG和额肌电图信号，利用频谱熵运算程序和熵运算公式则得到熵指数，包括状态熵与反应熵。状态熵主要反映大脑皮层受抑制程度，而反应熵反映脑电和额肌的共同作用。熵指数在临床上应用特点包括：(1)不仅可以监测镇静程度还能监测镇痛程度；(2)可实时反映麻醉深度变化；(3)能较为准确地反映右美托咪定的镇静深度；(4)但该技术受患者精神状态影响较大，且价格昂贵。

2.5 其他

2.5.1 心率变异度

心率变异度(heart rate variability， HRV)是指心脏搏动周期间的微小差异，通常指相邻心跳的R波间期的微小涨落，由中枢神经系统的高级神经活动和自发性节律活动等因素对心脏自主神经系统进行调节产生。HRV与麻醉深度密切相关，可以监测伤害性刺激对自主神经系统的影响，反映麻醉过程中的镇痛指标。

2.5.2 麻醉意识指数

麻醉意识指数(anesthesia consciousness index， Ai)是我国自主研发的一项麻醉深度监测指标，具有特异性强、灵敏度高、抗干扰性强等特点，与使用最广泛的BIS相比，Ai能更好地反映意识水平的改变，但需要广泛的临床试验去探索其在临床麻醉中的应用。

3.麻醉相关神经网络的组成

目前麻醉深度监测技术普遍而多样，主流是基于分析原始EEG信号得到相应衍化指标，相比于麻醉医生的经验判断，这些技术将更好地处理患者的个体化差异，保证麻醉质量的均一性，但其应用仍有一定的局限性：(1)通过监测神经电生理活动间接反映意识状态，而意识消失的机制尚不明确；(2)易受到外界因素或患者自身病理生理状态的干扰，降低监测准确性；(3)识别单一药物作用特异性模式准确性较高，但是复合/联合麻醉时往往有误差；(4)理想的麻醉深度监测应当是镇静(意识消失)、镇痛、肌松水平和应激反应多维度综合体现，现有技术难以达到此标准。

因此，为了达到精准麻醉深度监测的要求，我们需要进一步加深对麻醉药物发挥作用机制的认识，尤其针对有关全麻药物作用相关的神经网络机制，找到新的切入点，从而进一步推进麻醉深度监测技术的革新。神经环路理论自提出以来便一直是神经科学领域的研究热点，被认为是神经功能活动最为重要的物质基础与载体。

麻醉相关神经网络研究正处于蓬勃发展阶段，目前研究方向主要集中于睡眠觉醒环路、丘脑-皮质环路、皮质-皮质网络，这些环路相互协同和制约，共同构成麻醉药物导致意识消失相关的神经网络。

3.1 睡眠觉醒环路

全麻与睡眠都表现为觉醒水平的降低、对外界刺激反应的抑制、可逆性意识丧失、脑电图大幅度的慢-δ振荡特征，提示二者存在共同的神经环路。睡眠-觉醒环路是调控睡眠觉醒周期的重要环路，随着对网状激活系统的深入研究发现，存在于不同脑区重要核团，如睡眠相关核团腹外侧视交叉前区域(ventrolateral preoptic nucleus， VLPO)和中央视交叉前核(median preoptic nucleus， MnPO)，及觉醒相关核团蓝斑核(locus coeruleus， LC)、结节乳头核(tuberomammilliary nucleus， TMN)、穹隆周围区(perifornical nucleus， Pef)、基地前脑(basal forebrain， BF)、丘脑室旁核(paraventricular thalamic nucleus， PVT)、终纹床核(bed nucleus of the stria terminalis， BNST)等，不同核团之间形成的神经网络可共同调节麻醉-觉醒状态的转换。

全麻药物通过激活睡眠相关核团(VLPO)或抑制觉醒相关核团(LC， TMN)，或通过作用于调控睡眠觉醒的神经回路来发挥镇静催眠和意识消失作用。PVT作为觉醒的关键脑，在麻醉深度调节中也发挥重要作用。Li等报道了七氟烷麻醉下小鼠PVT-BNST神经环路对意识状态的调节，研究结果提示，PVT谷氨酸能神经元通过直接投射至BNST，对七氟烷麻醉下意识状态的改变发挥着重要的调控作用。位于下丘脑外侧区的orexin能神经元是参与调控睡眠觉醒周期的重要神经通路，被认为是全身麻醉后意识向觉醒转换的扳机，郭永馨等的研究明确了Pef-BF神经环路中Orexin能神经递质系统对麻醉意识转换中的作用，提示在异氟烷麻醉下，Pef-BF神经环路中Orexin能神经投射的促苏醒作用。

3.2 丘脑-皮质环路和皮质-皮质网络

关于麻醉剂诱导无意识状态的确切机制一直存在争议，在神经科学领域较为突出的机制假说主要为Bottom-up和Top-down机制。Bottom-up机制认为麻醉剂通过调节睡眠觉醒核团以及脑干和间脑中控制觉醒状态的神经回路来抑制意识；Top-down机制认为麻醉剂通过调节参与神经信息整合的大脑皮层和丘脑皮质环路来抑制意识。两种机制分别被认为参与麻醉剂诱导意识消失的两个不同维度：意识水平和意识内容。

前述睡眠觉醒环路主要参与Bottom-up抑制意识的过程，而丘脑-皮质环路在Top-down信息整合中发挥关键作用，且已经证实丘脑-皮质环路是丙泊酚麻醉维持期特征性脑电波形-α波的物质基础。丘脑作为上行激活系统、下行易化系统信息传递的中转站，参与调节皮质活动、觉醒、注意力和睡眠等功能，“丘脑意识开关”这一说法便揭示了丘脑在维持觉醒以及麻醉药物发挥作用中的重要性。

皮质是机体的最高级中枢，是调节意识的信息整合中心，全麻药物首先对皮质产生作用，然后影响皮质下结构，大多数全麻药物使该区域神经元自发性放电减少，额顶叶率先失活，意识形成的过程受损，但是初级视觉皮质和初级听觉皮质的功能结构没有明显变化。吸入性麻醉药、丙泊酚、右美托咪定麻醉诱导意识消失时，丘脑与皮质间的功能连接中断；它们同时显著改变皮质网络的功能连接，干扰大脑各皮质区域组成的静止状态意识网络的连通性，尤其是以额顶和顶颞区之间的连接为甚。

Suzuki等的研究结果表明，皮质深层神经元(主要为第5层椎体神经元)胞体与树突的解耦联是麻醉药物扰乱丘脑-皮质、皮质-皮质之间环路从而产生意识消失的细胞机制，形成了以皮质深层神经元为核心的丘脑-皮质-皮质网络理论，为进一步理解全麻意识消失机制、更为精准地监测麻醉深度提供新思路。

4.麻醉相关神经网络监测新技术及其应用前景

应用麻醉相关神经网络理论阐明麻醉导致意识消失的神经环路机制，是近年来全麻机制研究领域的热点方向，同时对意识相关研究领域有一定的参考价值。睡眠觉醒环路、丘脑-皮质环路及皮质-皮质网络是麻醉相关神经网络的主要研究内容，对其研究的不断深入，将为科学家从机制上理解全麻引起意识消失的过程以及为麻醉深度监测提供新思路。

近年来，无论是在理论研究还是应用研究中，麻醉相关神经网络在麻醉深度监测中的重要作用日益显现，并涌现出许多新技术与新方法：(1)利用人工智能算法解析全麻引起的特征性脑电波，在麻醉相关神经网络的概念下，进一步提高EEG监测的准确度；(2)监测反映意识状态的神经环路/脑功能连接活性，直接反映意识状态和麻醉深度；(3)利用无创性的手段调制麻醉相关神经网络，精准把控麻醉深浅，提高麻醉苏醒质量。

4.1 人工智能技术助力麻醉相关神经网络精准及快速解析

基于EEG原始信号的衍化指标因其经济性及便捷性依然是麻醉深度监测首选，我们可以利用人工智能算法解析全麻引起的特征性脑电波，进一步提高EEG监测的准确度。但是，不同药物引起脑电图特征性变化迥异，个体差异大，不同年龄患者EEG特征不同，且目前的脑波的频域分析技术局限于额叶，从而导致EEG信号的分析遗漏。而随着对麻醉相关神经网络的深入研究，麻醉药物作用引起的特异性模式将从机制层面被有效识别，对于全脑波形特征和麻醉状态下的大规模波同步化将被特异、量化识别，从而个体化的监测麻醉深度。

人工智能机器学习算法广泛用于术中生命体征的监测，能够利用计算机强大的数据分析能力和自我学习能力，对生命体征监测数据进行统计分析，是近年麻醉深度监测的研究热点方向。ANN是一种模仿人类大脑神经元结构进行处理与分析问题的模型，而DNN是具有多个隐藏层的高级ANN，具有更强的学习能力和预测能力，结合麻醉相关神经网络这一概念的新型算法，将使得人工智能可以从意识消失机制层面个体化评判患者意识状态和麻醉深度，从而实现镇静水平、镇痛水平兼有预测能力的麻醉深度综合监测。

4.2 神经影像学技术监测麻醉相关神经网络

近些年，随着神经科学领域新技术的不断发展，人们对于麻醉相关神经网络和脑功能连接有了更加深刻的认识，也使得利用新的技术监测麻醉深度成为可能。诸如神经环路示踪、光遗传学、化学遗传学、神经活动钙信号检测等技术的出现，使得神经环路理论的研究迈上新台阶，丰富了麻醉相关神经网络理论，为精准监测麻醉深度提供新靶点。此外，在麻醉深度监测的临床应用中，功能核磁共振成像(functional magnetic resonance imaging， fMRI)具有更好地应用前景。

fMRI是一种神经影像学技术，利用MRI造影来测量神经元活动所引起的血流动力学改变，对于脑功能活动引起的血氧浓度变化具有高灵敏度，且因其非侵入性和较少的辐射暴露量而被广泛应用于神经科学研究，能够直观地反映各脑区和核团之间网络连接活性变化。

另外，在fMRI技术上发展的分子磁共振成像技术，将fMRI的无创全脑覆盖、光学功能成像技术的分辨率与细胞分子水平测量的特异性相结合，具有能观察到脑内神经信号通路变化的优势。如前所述，在麻醉过程中，fMRI和分子磁共振成像技术的应用，可以监测到麻醉相关神经网络中各脑区、核团的功能性连接变化以及特异性环路活性变化，基于此探索出有效特征和相关量化指标将指导临床麻醉深度监测向可视化方向发展。

4.3 fMRI与EEG信号的联合分析为精准掌握麻醉深度提供新策略

fMRI和EEG是互补的神经功能监测方法，fMRI通过高空间分辨率和低时间分辨率的血流动力学反应间接测量大规模神经活动，对于整个大脑具有均匀而良好的敏感性；而EEG通过在高时间分辨率和低空间分辨率直接测量大规模的神经活动，对皮层和皮层下深层神经活动更敏感。fMRI/EEG-jICA是一种量化fMRI和EEG信号耦合与解耦的方法，EEG能够检测较弱的共变fMRI信号，且对fMRI监测神经网络和功能连接提供时间过程表征，二者优势互补，相辅相成，揭示不同时空的麻醉相关神经网络，有利于麻醉医生从宏观上精准把控麻醉深度。

4.4 基于听觉刺激的脑网络研究是探索麻醉相关神经网络机制的独特角度

基于听觉特征的麻醉深度监测也是近年的一个热点方向：Zhang等发现在处理序列信息时，人类和猕猴相比除了信息编码精度不同，对关系结构加工方式更是有质的差异：人类往往不是对序列中的固有特性进行逐一编码，而是自发地检测项目之间的某些关系结构，借此将它们压缩成更少的“组块”(chunk)来降低序列，而猕猴即便经过长期训练仍然缺乏对序列关系结构的编码能力。

通过跨物种比较研究，该工作将有助于查明人类语言处理能力的独特性，推动对意识和认知产生消失机制的认识。利用不同关系结构的语言对大脑皮层的刺激原理不同，全麻术中辅助不同关系结构的语言刺激同时监测相应脑区信号变化，这将为术中精准判断患者意识状态提供理论依据；Yuan等通过跨语言研究大脑皮质对有声调和非有声调语言的音高编码，对普通话和英语参与者进行相同的刺激，探讨人类大脑如何处理语言内部和跨语言的声音模式变化的问题，表明语音感知依赖于共享的皮质听觉特征处理机制，这为人类有声调和非声调语言的听觉加工共享的潜在机制提供了新的基础见解，了解音调处理的神经基础可以解决人类听觉系统如何将声音信号转换成有意义的语言感知的基本问题。利用不同音调对于听觉和语音感知的不同刺激，术中辅助不同音调语言刺激结合前述不同关系结构语言刺激将从不同维度反映患者意识状态和麻醉深度的变化。

4.5 麻醉相关神经网络功能探索为围术期非侵入性脑刺激的精准调制提供可能

随着人们对麻醉相关神经网络认识的不断加深以及脑科学技术的发展，麻醉相关神经网络理论使得麻醉医生利用无创性的手段调制麻醉相关神经网络精准把控麻醉深浅成为了可能。

经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation， tDCS)和重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation， rTMS)是非侵入性脑刺激(noninvasive brain stimulation， NIBS)中调节脑功能最有应用前途的两种形式，二者不仅调控目标区域，而且会影响与目标区域相互连接的大脑区域，发挥对神经网络的调制作用，以影响行为、认知，治疗越来越多的疾病，这对于开发无创调节麻醉相关神经网络功能从而促进麻醉苏醒质量等方面具有临床转化的价值。

基于对麻醉相关神经网络的认知，不断开发脑电和fMRI监测麻醉深度的技术，寻找可精准调控麻醉深度的靶点，才能为NIBS应用于临床调控麻醉深度奠定基石。这需要研究者深入探索麻醉相关神经网络的结构和功能，做好网络连接的前瞻性规划，提高神经网络和功能核团的靶向性和个体差异性，以指导NIBS成功应用于不同的临床环境。届时，麻醉医生不仅可以做到精准监测麻醉深度，并可以通过调制特定神经环路和核团来控制麻醉深浅以及提高麻醉苏醒质量。

5.结语与展望

提高麻醉深度监测的精准度，能多维度提升麻醉安全和质量，为广大患者及社会带来福祉。近年来神经科学领域新技术的发展更迭，将全麻机制从“脂质学说”、“蛋白学说”一路延伸发展至神经环路理论，麻醉相关神经网络更是基于网络功能研究的基础上进一步考虑环路特异性以更好地理解和监测全身麻醉。

本文系统综述了麻醉深度监测的重要意义、现阶段临床常用监测技术及局限性，创新性结合麻醉相关神经网络，介绍全麻引起意识消失的神经环路理论，重点为涉及麻醉的神经环路彼此协同和制约，共同组合成麻醉相关神经网络，主要包括睡眠觉醒环路、丘脑-皮质环路和皮质-皮质网络三大类，从认识论出发，强调其与人工智能新算法、神经影像学新技术、听觉皮层网络监测和神经网络调制技术的结合，以期指导麻醉深度新理论和新技术的实践，为达到精准全面的麻醉深度监测水平提供新思路和方向。

来源：丁加慧,周瑜,袁天杰等.麻醉相关神经网络在麻醉深度监测中的研究进展[J].中国临床药理学与治疗学,2022,27(12):1400-1407.

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