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骨髓增生异常综合征（MDS）是一类造血干细胞恶性克隆性疾病，主要特点是无效造血、难治性血细胞减少和向急性髓系白血病（AML）转化的高风险。高危骨髓增生异常综合征（HR MDS）患者的总生存期（OS）较差。异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）仍然是唯一的治愈方法，但只适用于一小部分患者。第28届欧洲血液学年会（EHA）于2023年6月8日-11日在德国法兰克福以线上+线下的形式举行，会议上公布了MDS领域的多项研究进展，医脉通将HR MDS的治疗最新进展整理如下，并邀请中山大学附属肿瘤医院梁洋教授进行精彩点评。
ASTX727（口服地西他滨/Cedazuridine）联合维奈克拉治疗初治高危MDS
研究方法
一项单中心、I/II开放临床试验（NCT04655755）纳入确诊为naïve MDS或慢性粒单核细胞白血病CMML（IPSS为中-2或高危）并且骨髓原始细胞>5%的患者。在II期剂量扩展中，总缓解率（ORR）作为主要终点，评估联合方案的安全性、耐受性和疗效。
研究结果
2021年1月至2023年1月，研究共纳入37例患者。中位年龄为71岁（27-94岁），男性患者为26例（70%）。9例患者被纳入1期研究。所有患者在第1-5天口服ASTX727 100/35mg。3例患者在第1-14天接受维奈克拉（200mg）治疗，6例患者在第1-14天接受维奈克拉（400mg）治疗。研究未观察到剂量限制毒性，因此确定II期试验剂量为第1-5天，ASTX727 100/35mg；联合第1-14天，维奈克拉400mg。分别有34例（92%）和31例（84%）患者发生3级和4级治疗期间的不良事件（TEAE）。最常见的3-4级TEAE为血小板计数降低（30例，81%）、中性粒细胞计数降低（26例，70%）、发热性中性粒细胞减少症（7例，19%）和贫血（6例，16%）。3-4级感染性并发症包括肺部感染（4例，11%）、皮肤感染（3例，8%）、脓毒症（2例，5%）和SARS-Cov-2感染（2例，5%）。研究期间3例患者死亡（2例死于脓毒症，1例死于肺炎）。第4周和8周的死亡率分别为0%和3%。在数据截止时，9例患者仍在研究中。停药原因包括接受异基因造血干细胞移植（n=18，49%）、患者或医师决定（n=4，11%）、AML进展（n=2，5%）和无缓解但无转化（n=1，3%）。
中位治疗周期数为2（范围 1-13）。ORR为94.5%，其中13例（35.1%）患者达到完全缓解（CR），11例（29.7%）患者达到伴血液学改善的骨髓CR（mCR-HI），11例（29.7%）达到mCR。达到首次缓解和最佳缓解的中位周期数分别为1（范围 1-2）和1（范围 1-6）。在诊断时伴有细胞遗传学异常的患者中，53%达到了细胞遗传学缓解。中位缓解持续时间为23个月。中位随访为9.6个月，中位OS未达到，中位无进展生存期（PFS）为23个月。
研究结论
ASTX727联合维奈克拉是一种具有前景的完全口服联合治疗方案，其耐受性良好，对高危MDS患者有较高的疗效。
去甲基化药物联合维奈克拉在HR MDS患者中的疗效与临床和分子学因素的关系
研究方法
该研究汇集了来自3项正在进行的单中心I/II期临床试验（NCT04160052、NCT04550442、NCT04655755）的患者数据。纳入标准为确诊的HR MDS或IPSS评分为中危2及以上的CMML；骨髓原始细胞>5%；既往是否HMA治疗失败（HMA-f，定义为治疗4个周期后无缓解，或缓解后疾病进展）。
研究结果
研究共纳入80例患者，其中56例患者为男性，24例女性；患者的中位年龄71岁（范围 47-94）。依据IPSS-M危险分层，2例（3%）患者为低危，1例（1%）为中低危，5例（6%）为中高危，21例（26%）为高危，51例（64%）为极高危。35%（28/80）患者为既往HMA治疗失败（HAM-f，表1）。
表1
中位治疗周期数为3（范围 1-17）。HMA初次治疗（HMA-n）组（n=52）的ORR为90%（47例），其中14例达到CR，11例达到mCR-HI，22例达到mCR；HMA-f组（n=28）的ORR为57%（16例），其中1例CR，6例mCR+HI，9例mCR。中位随访时间为12.4个月，HMA-n组的中位OS为28.2个月，HMA-f组为8.3个月。HMA-n组和HMA-f组的中位EFS分别为17.9和5.5个月（图1）。25例（31%）患者终止了试验方案的治疗，接受了Allo-HSCT，14例（18%）患者转化为AML。
图1
针对EFS、OS和ORR的单因素和多因素分析结果表明，在HMA-n组患者中，8号染色体三体是OS和EFS重要的不良预后因素。多因素分析通路内的基因突变结果表明，在HMA-f组中，DNA甲基化（OR 19.80，p=0.04）和染色质修饰通路（OR 25.6，p=0.04）与ORR改善相关，而RAS信号通路（OR 0.02，p=0.05）与ORR更差相关，DNA甲基化（HR 0.08，p<0.01）和RNA剪接（HR 0.17，p=0.021）与改善OS相关，RAS信号通路（HR 37.9，p<0.01）与OS更差相关，DNA甲基化（HR 0.37，p=0.04）与EFS改善相关，RAS信号通路（HR 4.60，p<0.01）与更差的EFS相关；在HMA-n组中，RNA剪接（HR 0.40，p=0.073）与OS改善相关。单因素分析结果表明，在HMA-f组中，IPSS-M危险分层与OS（HR 2.83，p=0.06）和EFS（HR 3.24，p=0.02）相关；在HMA-n组中，IPSS-M危险分层与OS（HR 1.49，p=0.20）和EFS（HR 1.16，p=0.50）无显著相关性。
研究结论
研究结果确定了在HR MDS患者中HMA联合维奈克拉方案疗效相关的临床和分子学特征。该研究结果受到患者数量和相对较短随访时间的限制，此外还需要进一步生物学试验的支持。
梁洋教授点评
对于中-高危MDS患者来说，目前治疗策略的优先次序仍然是首选造血干细胞移植，在患者无法进行造血干细胞移植的情况下，使用合理的药物控制疾病进展，是合理的治疗策略。在上述第一个EHA研究中，口服ASTX727（decitabine和cedazuridine）片剂，作为新一代去甲基化药物，是cedazuridine（胞苷脱氨酶抑制剂）和地西他滨（DNA去甲基化剂）的组合，cedazuridine组分能够抑制肠道和肝脏中的胞苷脱氨酶，避免降解地西他滨，从而能够实现口服给药地西他滨，达到与静脉输注地西他滨同等的暴露当量。在联合维奈克拉的方案中，取得了ORR 94.5%的极高治疗反应率，同时根据目前有限的数据来看，其耐受性良好，很有可能成让中-高危MDS患者获益的药物，由于随访时间有限，需要更长的随访进一步证明其长期效果；在上述第二个EHA研究中，由于IPSS-M分型中融入了基因因素，有必要对于临床预后与分子学特征进行相关性分析，由于目前HMA联合维奈克拉为比较主流的治疗方案，通过探讨有效性的分子生物学标志，对于实现个体化治疗的方案调整，具有重要意义，但是随访时间需要进一步延长，以支持上述研究结论的可靠性。
梁洋 教授
中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科科主任、主任医师，研究员、博导
华南肿瘤学国家重点实验室课题组长
中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员
中华医学会血液学分会中西整合医学学组委员
中国老年医学学会血液学分会第一届委员会MDS学术工作委员会委员
广东省医师协会血液科医师分会常委
广东省慢淋工作组副组长
广东省高层次引进人才，珠江人才计划，中山大学“百人计划”学者
上海交通大学瑞金医院上海血液学研究所博士，耶鲁大学肿瘤中心血液系博士后，专业方向血液肿瘤发病机制及靶向治疗
主持参与多项国家自然科学基金及省部级项目，在N Eng J Med，Nature Reviews Disease Primers, Cancer Cell等高水平同行评议专业杂志发表多篇临床及科研文章，累计引用次数2400余次，担任Leukemia杂志国际编委，同时为STTT, JITC, eLife等高水平国际杂志审稿人。
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