导读
胆管癌是一种临床异质性强、生存预后极差的恶性肿瘤，化疗（GP方案）联合靶向或免疫方案为指南推荐的晚期胆管癌患者治疗首选。但肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）等并发症的出现可能严重影响肿瘤治疗进程。如何有效管理CTIT，保障患者顺利接受肿瘤治疗是目前临床探索热点方向之一。
本期由中山大学附属第三医院卢丽娟医师分享一例肝门部胆管癌患者治疗期间出现CTIT的诊疗情况，中山大学附属第三医院陈展洪教授进行精彩点评，医脉通特别整理，期待为CTIT临床治疗提供参考。
病例分享专家
病例资料
基本信息
一般资料：患者男，54岁。
主诉：胆管细胞癌综合治疗1年余。
现病史：2021年8月因“身目黄染伴尿黄、纳差1周余”就诊我院感染科，2021年8月底上腹部MR：肝门部软组织病灶，胆管细胞癌待排；MRCP：病变累及肝总管、左肝管/S1 L胆管/S4胆管/S2+S3胆管/S2胆管/S3胆管、右肝管/右前叶胆管/右后叶胆管/S1 R胆管，并肝内胆管梗阻性扩张；肝实质异常灌注；肝门部稍大淋巴结。AST 329 U/L，ALT 552 U/L，总胆红素 83.1 μmol/L，直接胆红素53.5 μmol/L，间接胆红素 29.6 μmol/L，CA199 618.04 U/mL。同年9月行经皮经肝胆道引流管植入术 (PTCD)，排除手术禁忌后行剖腹探查+肝门部胆管癌根治+左半肝切除+尾状叶切除+胆管整形+胆囊切除+右肝管空肠Rou-en-y吻合术，术后病理提示肝门部中分化胆管细胞癌免疫组化结果：Hep（-），PCEA（+），CK7（+），CK19（+），Glypican-3（-），Ki-67（约10%+），CD34（-），HBsAg（-）。同年12月，MR显示复发，肿瘤转移，为进一步诊治就诊我院。
MR，磁共振；MRCP，磁共振胰胆管造影；AST，谷草转氨酶；ALT，谷丙转氨酶
既往史及其他：20余年前胆囊炎病史，莫西沙星过敏史
否认家族史
体格检查
ECOG评分1分，NRS评分0分，全身浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音，心律齐，各瓣膜区未闻及心脏杂音，腹软，可见手术瘢痕，愈合可，全腹无压痛和反跳痛，未触及肿块，肝脾肋下未扪及，移动性浊音阴性，肠鸣音正常，双下肢无水肿。
辅助检查
影像学检查
2021年9月，PET-CT显示肝门部病灶（见图1）。
图1 PET-CT结果
2021年12月，MR显示肝脏复发病灶，肠系膜淋巴结考虑转移（见图2）。
图2 MR结果
血液学检查
2021年12月，白细胞5.54×10⁹/L，血红蛋白110g/L，血小板190×10⁹/L，谷丙转氨酶 21U/L，谷草转氨酶 25U/L，血肌酐69μmol/L，凝血酶原时间 13.2s，活化部分凝血活酶时间39.7s。
临床诊断
肝门胆管恶性肿瘤（术后复发，IV期，肝继发恶性肿瘤）；胆囊切除术后状态
治疗经过
2021年12月至2022年2月
予以“度伐利尤单抗+GP+仑伐替尼”方案治疗，疗效评价SD。
2022年3月
于我院行超声引导下肝肿物微波消融术，术后出现发热，考虑胆道感染，予头孢哌酮钠舒巴坦钠、美罗培南抗感染治疗后好转。
2022年5月至2023年1月
行“度伐利尤单抗+吉西他滨”维持治疗，期间每2-3月复查，疗效评价均为SD。
2023年1月底
复查CA199 269.58U/mL，考虑生化复发。重启“度伐利尤单抗+GP+仑伐替尼”方案强化治疗。后出现II级血小板减少，行rhTPO 15000U qd治疗3日，血小板进一步下降，最低 22x10⁹/L，予rhTPO 联合海曲泊帕 7.5mg qd治疗后血小板逐步恢复，1周后恢复正常，按时行第二程强化治疗。
肿瘤治疗过程中相关指标变化如图3所示。
图3 肿瘤本病治疗过程CA199变化情况
CTIT处理经过
2023年1月底患者复发，重启“度伐利尤单抗+GP+仑伐替尼”治疗，出现II级血小板减少。给予rhTPO 15000U qd治疗3天，血小板进一步下降，最低降至22×10⁹/L。后予以海曲泊帕7.5mg qd联合rhTPO治疗，血小板逐步恢复，1周后恢复正常，按时行第二疗程抗肿瘤强化治疗。
图4 患者CTIT治疗过程血小板计数变化情况
诊疗思考
胆管癌一直是威胁人类生命的严重疾病之一。近年来，胆管癌的治疗策略进展迅速，其中三联四药方案综合使用了仑伐替尼+ICI+化疗方案，给患者带来了更好的生存获益，但其引发的不良反应如血液学毒性等仍需我们重点关注，因此使用此种方案需要临床医生全面评估其基础疾病、骨髓功能和社会心理因素等，制定个体化治疗方案，并在治疗过程中密切监测治疗相关毒副作用。
本例患者初诊为胆管细胞癌，术后短期内即肝脏复发。根据中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道恶性肿瘤指南推荐，自2021年底开始给予患者“度伐利尤单抗+GP+仑伐替尼”一线治疗4个疗程，之后进行“度伐利尤单抗+吉西他滨”维持治疗，期间患者疗效评估为SD。但好景不长，2023年1月，患者复查CA199 269.58U/mL，提示复发，使用原方案再次强化治疗。
该患者在抗肿瘤治疗过程中出现血小板减少症，予以rhTPO后效果不佳，严重时血小板计数低至22×10⁹/L。因该患者面临肿瘤全面复发风险，为保证该患者能够按时接受治疗，保证临床获益最大化，遂予以海曲泊帕联合rhTPO进行治疗。既往研究显示，5mg海曲泊帕联合rhTPO治疗重度CTIT患者中位恢复时间为6.5天，较rhTPO单药缩短三天¹，且在作用机制上，海曲泊帕与rhTPO药物发挥协同作用²。联合治疗后，血小板计数稳步上升，并在一周后恢复正常，且患者用药体验良好，期间肝肾功能正常，无心功能异常表现，保障了肿瘤后续治疗如期、顺利进行。
海曲泊帕是我国恒瑞医药公司自主研发的1类新药，改构升级后具有更佳的活性及安全性，海曲泊帕单药或海曲泊帕联合rhTPO治疗CTIT已被纳入2023年《中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南》Ⅱ级推荐，为CTIT患者提供了新的治疗选择。
专家点评
医脉通：依您看，本例患者治疗过程中出现CTIT的原因有哪些？患者升血小板治疗的目的是什么？
陈展洪教授：肿瘤患者发生CTIT的致病因素非常复杂。就本例胆管癌患者而言，涉及患者抗肿瘤治疗以及肿瘤本身。
抗肿瘤治疗方面，该例患者接受度伐利尤单抗联合仑伐替尼、吉西他滨和顺铂方案治疗。有研究显示吉西他滨和铂类药物化疗后3个月内CTIT发生率分别为14.8%和13.5%³，这可能与化疗药物引起骨髓抑制影响血小板生成、引起血小板破坏增加等多种机制有关。仑伐替尼是一种多靶点受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，临床研究显示该药治疗组常见≥3级不良反应事件（≥5%）包括血小板计数降低⁴，具体机制需进一步探索。免疫检查点抑制剂治疗相关≥3级血小板减少症发生率为8.6%⁵，其引发CTIT的机制尚不清楚，可能与活化的T细胞及免疫检查点的潜在清除有关。肿瘤本身方面，该例患者诊断为肝门胆管细胞癌，胆管癌手术后肝脏复发，而肝脏能够合成血小板生成的主要生理调节因子——血小板生成素（TPO），因此，肝细胞损伤后TPO合成受阻也会导致患者出现血小板降低。
CTIT可能增加出血风险、延长住院时间、延误肿瘤治疗、增加医疗费用、影响预后生存，严重时可导致患者死亡。为保证本例患者抗肿瘤治疗能够按时进行，升血小板治疗势在必行。在后续治疗过程中，该患者仍有发生CTIT的风险，因此应持续关注患者血小板水平，避免因血小板减少影响预后。从该角度出发，海曲泊帕联合rhTPO方案为临床提供了新的诊疗思路，值得借鉴；而且在海曲泊帕用药期间没有任何不良反应，提示海曲泊帕安全性良好，是临床医生的好帮手。
医脉通：本例患者在接受升血小板治疗时，PLT计数达到144×10⁹/L，是否会存在发生血栓的风险？
陈展洪教授：肿瘤患者是高凝状态和静脉血栓栓塞症（VTE）的高风险人群，在治疗过程中需警惕血栓风险。研究指出，肿瘤患者发生VTE的风险比非肿瘤患者高4-7倍，高龄、肥胖以及遗传等因素也是VTE发生的高危因素⁶。
本例患者为中年男性，血栓发生风险不是太高。在治疗时，一方面应用了对血小板活化影响相对较小的TPO-RA海曲泊帕，该药长期临床研究数据显示526位患者仅0.6%（3例）发生血栓相关事件，且与药物或PLT没有明确相关性⁷；另一方面在升板治疗中对PLT密切监测及时进行剂量调整，有效的预防了血栓栓塞并发症，实现了安全高效的升板治疗。患者在血小板达到144×10⁹/L时按时开始第2疗程的GP方案+伦伐替尼+度伐利尤单抗治疗，患者血小板没有进一步上升，进一步减少了血栓的风险。
医脉通：结合本病例诊疗经过，谈谈新一代TPO-RA药物海曲泊帕为CTIT患者治疗带来的启发？未来该药在CTIT治疗领域的应用前景如何？
陈展洪教授：海曲泊帕可在多种临床情境下有效提升血小板水平，在CTIT领域具有良好的应用前景，并作为唯一一个TPO-RA类药物获得2023年《中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南》Ⅱ级推荐用于CTIT的防与治。
在CTIT患者的治疗上，一项多中心随机对照Ⅱ期临床研究结果显示，海曲泊帕（起始剂量7.5mg/d）可显著提高实体瘤CIT患者的治疗有效率（60.7% vs. 12.9%，P=0.0001），且患者耐受性良好⁸。另一项真实世界数据表明，海曲泊帕5mg/d联合rhTPO治疗7天内应答率显著优于rhTPO单药（75% vs 30%；P<0.05）,且两组中位治疗时间存在显著差异（6.5天 vs 9.5天；P<0.001），海曲泊帕联合治疗可更快且更有效地提升血小板水平，而不增加安全性顾虑¹。目前海曲泊帕在CTIT患者中的III期临床研究正在进行中，结果让我们拭目以待。
在CTIT患者的预防上，全国多中心随机对照研究表明，海曲泊帕（7.5mg/d）预防治疗组72%的患者完成2个连续化疗周期且未因血小板减少导致化疗方案调整，同时未使用升血小板救援治疗⁸；另一项前瞻性真实世界研究结果显示，化疗结束后预防性口服海曲泊帕（7.5mg/d），所有患者血小板计数在第10天均维持正常水平（≥100×10⁹/L），且整体安全性可控⁹。
此外，海曲泊帕作为口服制剂，能够减少患者因注射而往返医院的频率，提升患者依从性，也有利于缓解医疗资源压力。在当前日益重视肿瘤患者院外管理的背景下，海曲泊帕口服的优势也将愈加凸显。
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