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浅部真菌病是最常见的皮肤病之一，包括体癣、股癣、足癣等。近年来，全球真菌耐药性日益严重，2021年，世界卫生组织（WHO）宣布，抗微生物药物耐药性已成为人类面临的全球十大公共卫生威胁之一。在我国，真菌耐药性的问题同样突出。

了解真菌的耐药机制及其相关因素有助于制定减缓耐药进展的策略，同样也有助于确定难治性真菌感染的治疗方案。近日，国外研究者在J Eur Acad Dermatol Venereol.（影响因子9.228）发表文章，旨在阐明真菌的耐药机制及其管理¹。

真菌耐药机制概述

浅部真菌病最常用的系统药物为特比萘芬（烯丙胺类）以及伊曲康唑、氟康唑等唑类抗真菌药。这两类抗真菌药可诱导外排转运蛋白编码基因的表达，这可能导致真菌细胞的药物外排增加，并对这两种药物产生交叉耐药，从而需要增加药物浓度来克服药物外排以及杀死表达这些转运蛋白的病原体。此外，特比萘芬的靶点角鲨烯环氧化物（SQLE）基因的获得性点突变，唑类抗真菌药的靶点ERG11基因的获得性点突变也与真菌耐药性增加有关。

图1 真菌耐药机制

值得注意的是，如果在适当治疗且疗程足够的情况下仍存在真菌感染，可以考虑其他与耐药性相关的因素，最为重要的是考虑患者的身体条件及治疗因素。例如，患者存在高龄、免疫功能低下、糖尿病或银屑病等合并症，以及药物渗透不足、生物利用度低或既往治疗不当等。患者的遗传变异和伴随的治疗或饮食也会影响治疗的药代动力学或药效学，可能减少药物的吸收和分布。

真菌耐药的识别

确认某种真菌是否产生耐药性，首先需要确认这种抗真菌药对患者的真菌感染治疗无效，并从患者体内分离出与最初感染相同的真菌，且治疗失败后分离的真菌对该抗真菌药的最小抑菌浓度（MIC）较治疗前明显升高，才能最终确定其产生耐药性。真菌药敏方法不及细菌准确及完善，有些抗真菌药物的药敏试验结果与临床疗效的相关性还有待进一步确定²。

真菌耐药的管理

在确认真菌耐药之后，可以考虑在原有治疗的基础上增加剂量或疗程，或者改用其他抗真菌药，也可以尝试联合治疗。参考的治疗方案如表1所示。

表1 皮肤真菌耐药参考的治疗方案

➤常规抗真菌药

特比萘芬：主要用于治疗甲真菌病，常规剂量为250mg/日，疗程6-12周。对于特比萘芬耐药真菌，可以增加治疗剂量或疗程。对于其他浅部真菌病，如体癣、股癣、足癣，可以考虑特比萘芬250mg/日，持续4-6周或更长时间。部分严重或难治性病例中，可能需要增加至500mg/日。但特比萘芬500mg/日治疗浅部真菌病超过6周的报道有限，该剂量现主要用于治疗系统性真菌病，如着色芽生菌病和孢子丝菌病。

伊曲康唑：当考虑使用伊曲康唑间歇冲击疗法治疗浅部真菌病时，一般需要1-3个疗程或更长。对于甲真菌病，可能需要4个疗程以上。伊曲康唑连续疗法治疗甲真菌病的常规剂量分别为200mg/日，持续6-12周。当患者治疗应答不佳时，可能需要延长至12周以上。

氟康唑：氟康唑治疗浅部真菌感染，可能需要将150mg/周的剂量增加至300mg/周，持续2-4周，甲真菌病的建议给药方案参见表1。

此外，建议增加抗真菌药的剂量或疗程前，应进行实验室检查，并根据药物指引在治疗过程中进行监测。

➤联合抗真菌药治疗

与单药治疗相比，联合使用两种及以上具有协同作用的抗真菌药在降低耐药性等方面具有优势，并且还可能有助于防止多重耐药菌的发展。常观察到某些作用于共同靶点的药物联合使用在降低MIC方面有积极的相互作用³。如果起始抗真菌药治疗有临床失败的迹象，可以考虑联合口服和外用药物治疗。

➤新型抗真菌药

一些三唑类药物，如泊沙康唑、伏立康唑，均未获得中国国家药品监督管理局批准用于治疗浅部真菌病或甲真菌病。然而，这两种药物已获批用于部分系统性真菌病的治疗。唑类药物的优化和开发，即唑类药物的衍生物已经发展成为一类具有极大发展潜力的抗真菌药，以伏立康唑为代表。此外，烯类药物抗菌作用强，但其毒副作用使其临床应用受限，目前，降低两性霉素B毒副作用是烯类抗菌药物研究的重点，同时应筛选出新作用机制的抗真菌药如卡泊芬净、阿尼芬净等³。

总而言之，深入探讨皮肤真菌的耐药性机制对于皮肤真菌感染的临床诊疗具有重要意义。对于经验用药治疗失败的皮肤真菌感染，需进行真菌药敏试验，并根据结果选择敏感性高的抗真菌药进行治疗。

参考文献：

1. Gupta AK, Talukder M, Carviel JL, et al. Combatting antifungal resistance: paradigm shift in the diagnosis and management of onychomycosis and dermatomycosis[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2023 May 21. doi: 10.1111/jdv.19217. Epub ahead of print. PMID: 37210652.

2. Brescini L, Fioriti S, Morroni G, et al. Antifungal Combinations in Dermatophytes[J]. J Fungi (Basel). 2021 Sep 5;7(9):727. doi: 10.3390/jof7090727. PMID: 34575765; PMCID: PMC8469868.

3. 郭亚俊, 杨春俊. 皮肤真菌耐药性研究进展[J]. 安徽医学, 2018,39(09):1158-1160.

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