多发性骨髓瘤（MM）是一种具有高度异质性的克隆浆细胞异常增殖的恶性肿瘤。近年来，随着医疗技术水平的不断进步和新型治疗药物的涌现，MM患者的生存预后明显改善。达雷妥尤单抗是全球首个CD38单抗，基于其全新作用机制以及在多项临床试验中的良好疗效，以达雷妥尤单抗为基础的治疗方案已被NCCN指南、ESMO指南和中国多发性骨髓瘤诊治指南等多个国内外权威指南推荐用于MM患者的全线治疗。近期，一篇发表在国际期刊《ClinicalLymphoma, Myeloma andLeukemia》的文章公布了OCTANS研究中达雷妥尤单抗联合硼替佐米、马法兰、泼尼松（D-VMP）治疗新诊断不适合移植MM（TIE NDMM）亚洲患者的首要数据。
医脉通有幸邀请到文章共同通讯作者中国医学科学院血液病医院王建祥教授、上海交通大学医学院附属仁济医院侯健教授以及文章第一作者上海同济大学附属第四人民医院傅卫军教授进行采访，解读OCTANS首要数据及其临床意义。
医脉通
由于MM一线治疗对于患者的长期生存获益至关重要，请您就目前国内MM一线治疗的现状，以及亟待解决的问题谈谈您的看法。
王建祥 教授
MM是一种惰性疾病，目前仍无法治愈，但经过多线治疗，患者总生存期（OS）已得到显著延长，尽管如此，患者在治疗过程中仍面临着多次复发的风险，随着复发次数的增多，治疗难度也随之增加。MM患者的OS在很大程度上受一线治疗疗效的影响，所以一线治疗方案的选择十分关键，精准靶向药物的尽早使用可能有助于提升疗效。一方面，CD38单抗类药物达雷妥尤单抗，通过补体依赖性细胞毒作用（CDC）、抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、抗体依赖细胞介导的吞噬作用（ADCP）等免疫介导活性和免疫调节双重作用机制诱导骨髓瘤细胞死亡，但是随着复发次数的增加，与NK细胞相关的ADCC作用随NK细胞功能的减弱而降低，因此，应在NK细胞功能较好时尽早使用药物治疗；另一方面，在疾病的发生发展中，尽早使用药物能够最大限度地延长无进展生存期（PFS）。如何进一步加深患者缓解深度、达到MRD阴性，从而延长患者生存，仍为临床中亟待解决的问题。
医脉通
最近国际期刊Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia发表了III期OCTANS研究亚洲患者的首要数据，作为文章的通讯作者之一，能否请您详细解读一下这项研究？
王建祥 教授
OCTANS是一项随机对照、多中心的III期临床研究，共纳入220例TIE NDMM患者，按照2:1随机分配至D-VMP（N=146）或VMP（N=74）治疗组。该研究旨在评估亚洲患者接受D-VMP或VMP方案的疗效与安全性的差异。本次文章公布了中位随访12.3个月的更新数据1。
通过OCTANS研究结果可以看到，相较于VMP方案，接受D-VMP方案治疗的患者达到了更深的缓解，两组非常好的部分缓解或更好的缓解（≥VGPR）率分别为74.0%和43.2%（OR 3.57; 95% CI, 1.99-6.43; P<.0001），两组中位PFS分别为未达到与18.2个月（HR 0.43; 95% CI, 0.24-0.77; P=0.0033），12个月PFS率分别为84.2%和64.6%（图1）。在肾功能不全、ISS III期、细胞遗传学高危患者亚组中，D-VMP方案均较VMP方案提高了患者≥VGPR率，D-VMP方案治疗TIE NDMM亚洲患者疗效显著（表1）。在安全性方面，最常见的3/4级不良反应是血小板减少症（46.5% vs 45.1%），中性粒细胞减少症（39.6% vs 50.7%）和淋巴细胞减少症（31.3% vs 36.6%），其发生率在两组间无明显差异。
图1 OCTANS研究结果
表1 ITT人群中各亚组中患者达到≥VGPR的情况
医脉通
基于ALCYONE和OCTANS两项III期临床研究，D-VMP方案在中国获得TIE NDMM适应症，从此开启了达雷妥尤单抗在MM一线治疗的新篇章，作为参与此次OCTANS研究的血液学专家，请您谈一谈其对临床诊疗有何意义？
傅卫军 教授
在MM患者的一线治疗方面，患者早期缓解深度越深、维持时间越长，患者OS获益越大。ALCYONE研究和OCTANS研究分别纳入全球和亚洲TIE NDMM患者，旨在验证在VMP方案基础上联合达雷妥尤单抗的疗效及安全性。合并分析2的PFS亚组数据结果（表2）显示，在肾功能不全、R-ISS III期和细胞遗传学高危的患者中，D-VMP方案均较VMP方案延长了PFS。这项研究结果或可改变未来MM的一线治疗格局，从小分子靶向药物联合的三药方案过渡到CD38单抗联合的四药方案，以提高患者缓解率，延长患者生存。
表2 合并分析中各亚组PFS数据
医脉通
在全球临床研究ALCYONE和亚洲临床研究OCTANS中，D-VMP方案在患者缓解深度和临床无进展生存期方面的数据如何？
傅卫军 教授
无论在ALCYONE研究还是OCTANS研究中，对于TIE NDMM患者，D-VMP组均较VMP组有显著更长的PFS，这实际上是源于D-VMP方案能使更多患者达到更深缓解，如合并分析3所示，与VMP组相比，D-VMP组完全缓解或更好的缓解（≥CR）率（10.2% vs 5.6%）以及≥VGPR率（58.5% vs 38.1%）更高，且两组患者缓解程度均随时间持续加深，在第54周时≥CR率分别为38.8%和21.6%，≥VGPR率分别为74.0%和50.7%（图2）。
图2 合并分析中患者缓解数据
在获得VGPR的患者中，D-VMP组和VMP组的中位PFS分别未达到和19.9个月（HR 0.61，95% CI 0.36-1.00，P=0.0499）。无论是否接受达雷妥尤单抗治疗，所有达到≥CR的患者（无论是否MRD阴性）均表现出更长的PFS（≥CR：HR 1.54，95% CI 0.65-3.65，P=0.3210；≥CR+MRD阴性：HR 0.67，95% CI 0.13-3.40，P=0.6225；图3)。以上研究结果支持D-VMP四药联合方案可加深TIE NDMM亚洲患者的缓解深度，提高生存获益。
图3 合并分析中患者PFS数据
医脉通
除了D-VMP方案用于治疗TIE NDMM患者外，您对此类患者的治疗还有哪些见解？
侯健 教授
对于达雷妥尤单抗等具有显著抗骨髓瘤作用的药物，治疗线数的前移对患者具有重要意义，其与免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂等药物联合应用可显示较好疗效。Mayo诊所的一项研究使用分区生存模型探索了在TIE NDMM患者中一线和后线治疗使用达雷妥尤单抗的临床获益差异（图4）4。研究结果显示，与二线治疗再使用以达雷妥尤单抗为基础的方案相比，一线使用DRd方案最高可将患者的中位OS延长3.5年，且5年和10年存活率更高（图5）。这项研究强调了以达雷妥尤单抗为基础的治疗方案前移对TIE NDMM患者长期生存获益的重要性。
图4 Mayo分区生存模型研究设计图
图5 不同一/二线治疗方案及对应方案下患者存活率
医脉通
您对于未来MM患者尤其是NDMM患者的治疗还有哪些展望？
侯健 教授
随着近年来新型疗法的不断涌现，MM的治疗已步入免疫靶向时代，免疫治疗如单克隆抗体和细胞免疫疗法等，在加深MM患者缓解深度和延长缓解时间方面具有重要意义。研究表明，长期（超过2-3年）MRD阴性已逐渐成为NDMM的治疗目标，因此，将单克隆抗体和细胞免疫疗法等新型治疗方案前移有望最大化NDMM患者治疗获益。此外，对于目前认为可以观察等待的患者，如高危冒烟型骨髓瘤患者的早期鉴别与干预也至关重要，可以让更多的患者免于发展至CRAB症状阶段。
小结
MM一线治疗至关重要，其治疗目标是使患者获得最大程度的缓解并延长PFS。王建祥教授、侯健教授作为联合通讯作者，傅卫军教授作为第一作者第一时间公布了OCTANS研究中TIE NDMM亚洲患者接受D-VMP治疗的首要数据，结果表明，D-VMP方案较VMP方案可显著提高患者缓解深度，延长PFS，且安全性和耐受性良好。OCTANS研究与全球ALCYONE研究的合并分析进一步验证了这一结论。期待随着随访时间的延长，进一步证实中国TIE NDMM患者在接受D-VMP治疗后可持续显著地提高生存获益，从而为D-VMP方案的临床应用提供有力证据。
王建祥 教授
中国医学科学院血液病医院 副所院长
中华医学会血液学分会 第十届主任委员
中国医师协会血液科医师分会 副会长
中国医师协会内科医师分会 副会长
国家血液系统疾病临床医学研究中心 主任
J Hematol & Oncol (IF7.4) 副主编
中华血液学杂志 主编（2012-2016）
中国抗癌协会血液肿瘤专委会 主任委员 （2012-2015）
“杰青”、 “新世纪百千万人才工程”国家级人选、卫生部突贡专家、国务院特贴专家
CD19、CD33 CAR-T主要研发者
白血病治疗领军人，预后分层、强化诱导、全程管理，显著改善了急性白血病的疗效。
牵头制定了《急性髓系白血病》、《急性淋巴细胞白血病》、《慢性髓性白血病》多部诊治指南。
NIH博士后杰出研究奖，第十届“吴阶平医学研究奖－保罗·杨森药学研究奖”一等奖，天津市科学技术进步奖一等奖 (第一完成人)。
侯健 教授
国际骨髓瘤工作组（IMWG）委员
中华医学会血液学分会常委及浆细胞病学组组长
中国抗癌协会血液病转化专委会 常委
中国医师协会血液科分会常委及骨髓瘤专委会 副主委
中国医药创新促进会药物临床研究专委会 副主委
中国康复医学会血液病康复专委会 候任主委
CSCO中国抗淋巴瘤联盟 常委
CSCO中国抗白血病联盟副 主委
中国病理生理学会实验血液学分会 常委
中国免疫学会血液免疫分会 常委
上海医学会第10届血液学分会 主委
上海免疫学会血液免疫专委会 主委
傅卫军 教授
同济大学附属上海市第四人民医院血液科主任
上海医药行业协会血液转化专委会副主委
中国医药教育协会骨髓瘤专委会副主委
中华医学会血液学专委会诊断学组委员
中国医师协会骨髓瘤专委会委员
中国药品监督管理研究会细胞与基因治疗监管研究专委会委员
中国人体健康促进会浆细胞疾病专委会常务委员
亚洲骨髓瘤网委员
EM-131441 Content Approved date：05/18/2023
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