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滤泡性淋巴瘤（FL）是第二常见的淋巴瘤，约占所有非霍奇金淋巴瘤的20%–30%，发病中位年龄约为60岁。FL起源于生发中心B细胞，约85%的FL患者携带t(14;18)，其导致BCL-2蛋白过表达。靶向CD20单克隆抗体药物显著改善了FL患者的预后，虽然一些患者可达到正常预期寿命，中位生存期接近二十年，但大多数FL患者仍无法治愈。该疾病常经历复发的临床过程，且每次复发后的缓解持续时间（DOR）和总生存期（OS）不断缩短。

早期复发是FL患者重要的预后因素之一，尽管对早期复发尚无统一定义，目前广泛认为一线化学免疫治疗24个月内出现疾病进展（POD24）是重要的不良预后因素之一。有研究表明，POD24患者的5年OS率为41%-50%，POD30患者的10年OS率为53%。然而，在确诊时识别POD24 FL患者的诊断工具尚未问世；目前滤泡性淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）是FL常用的预后评分系统，该评分系统对POD24预测的敏感性和特异性分别为60%-78%和56%–62%，一些确诊时FLIPI评分高的FL患者并不会出现POD24且生存良好，相反，一些POD24患者在首次复发/进展后的生存期（SF1R）良好。在没有高效识别POD24工具的情况下，有研究者探索了POD24 FL患者的特征以及疾病进展时的重要预后因素，以便更好地依据真实数据对FL患者进行风险分层。医脉通特邀南方医科大学南方医院冯茹教授对本研究进行点评，以飨读者。

研究方法

研究者从GELTAMO数据库的2193例1-3a级FL患者中筛选出2000年1月-2018年12月期间接受前线免疫化疗、随访时间超过24个月（对于存活患者）的1067例患者，其中162例患者在开始治疗后24个月内疾病复发/进展，是本研究的主要对象；其余905例接受一线免疫化学疗法的（非POD24）患者用于生存分析的结果对比。该回顾性分析收集了一线治疗前和疾病复发/进展时FL患者的主要临床和生物学数据，包括性别、年龄、ECOG体能状态评分、Ann Arbor分期和血清乳酸脱氢酶（LDH）等数据。

研究结果

POD24 FL患者的临床特征与预后结局

在162例（15.2%）POD24 FL患者中，31例（19%）在首次复发/进展时发生了组织学转化（HT）。所有患者（n=162）均接受了基于化学免疫疗法的一线治疗（74%接受R-CHOP方案），86%的患者获得了缓解，其中50%为完全缓解（CR）；30%的患者接受利妥昔单抗维持治疗。从一线治疗到疾病复发/进展的中位时间为11.28个月（1-24个月）。疾病进展时患者的中位年龄为59岁（27-88），75%的患者Ann Arbor分期为晚期，54%的患者有四个及以上的淋巴结区域受累，17%的患者有大块病变。表1列出了POD24患者首次复发时的主要临床和生物学特征。

表1. POD24患者首次复发时的主要临床和生物学特征

POD24患者（n=162）的中位随访时间为11.0年，122例患者（75%）在挽救治疗后最终出现进展，10年首次复发/进展后的无进展生存（PFSF1R）率为25%（95%CI：18–32）。96例患者（59%）死亡，10年SF1R率为40%（95%CI：32–48）。死亡原因包括疾病进展（n=63，76%）、继发性肿瘤（n=9，11%）、感染（n=8，10%）、不明原因（n=13，9%）和其他原因（n=3，1例心肌炎、1例异基因移植、1例中枢神经系统缺血性卒中）。确诊时无可以预测SF1R的变量。一线治疗后达到CR能预示更好的SF1R（p<0.001）。首次复发时预测较差SF1R的变量具体为：年龄＞60岁（p<0.001）、AnnArbor分期为晚期（p<0.001）、LDH水平高（p<0.001）、Hb低于120g/L（p<0.001）、高β2-微球蛋白（p=0.006）、FLIPI评分高危（p<0.001）、FLIPI-2评分高危（p<0.001）和PRIMA-PI评分高危（p=0.013）。与未出现HT患者相比，HT患者的SF1R更差，10年SF1R率分别为44%和24%（p<0.001）。挽救治疗后达到CR患者的SF1R优于未达到CR的患者（p<0.001）。在多变量分析中，只有FLIPI高危和HT对SF1R具有预后意义。具体预后分析结果如图1。

图1.POD24 FL患者首次复发/进展后生存情况分析

POD24与非POD24患者的生存结局对比

POD24患者（n=122）的OS短于非POD24患者（n=834）。相对生存率分析结果表明，与年龄和性别匹配的西班牙对照人群中的非POD24患者相比，研究队列的POD24和非POD24患者的预期寿命显著缩短，分别为38%和7%。此外POD24患者中的低危组，即复发时FLIPI评分中低危且未发生HT的患者，与非POD24队列的OS无差异；但与年龄和性别匹配的西班牙对照人群相比，这些患者的死亡风险仍较高。具体生存分析对比结果如图2。

图2. POD24与非POD24患者的生存分析对比

研究结论

该研究表明，无论挽救治疗方案如何，未发生HT且FLIPI评分低中危的POD24 FL患者有着很好的生存结局，OS可能与非POD24患者群体相当。未来还需开展针对早期复发FL患者的前瞻性研究，更好地描述该患者群体的特征，验证该研究中探讨的预后因素，以便建立基于风险分层的FL治疗策略。

冯茹教授点评：

滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）是一组最常见的、高度异质性的的惰性淋巴瘤，免疫化疗明显改善了预后，中位生存期可达20年，但仍有部分患者出现早期复发、进展及发生组织学转化，因此早期识别这类患者并改善其预后是面临的难题和热点。虽然随着现代技术的发展，出现多种预后因素模型，包括滤泡淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）、FLI-PI-2、m7-FLIPI及PRIMA-PI等，但预测患者早期进展尚不理想。

一线化学免疫治疗24个月内出现疾病进展的FL患者(POD24)，总体上与非POD24的患者相比生存较差。然而哪些因素能够预测POD24，以往文献报道显示目前常用的预后模型与POD24是否发生并非完全相符，本文回顾性探索了162例POD24 FL患者的临床特征以及疾病进展时的相关预后因素，中位随访时间为11.0年，分析了年龄、Ann Arbor分期、、LDH水平、Hb水平、β2-微球蛋白、FLIPI评分、 FLIPI-2评分、PRIMA-PI评分、10年首次复发/进展后的无进展生存（PFSF1R）、首次复发/进展后的生存期（SF1R）、一线治疗后CR、首次复发/进展时发生了组织学转化（HT）等，在多变量分析结果表明，FLIPI高危和HT对SF1R具有预后意义，但未来尚需展开前瞻性研究，验证本文结论，以便更好的指导临床分层治疗。

冯茹 教授

主任医师、博士生导师

中华医学会血液病学分会白血病淋巴瘤学组委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会慢性淋巴细胞白血病工作组委员

中国临床肿瘤学会抗白血病联盟专家委员会委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国实验血液学专业委员会委员

广东省免疫学会血液免疫学专业委员会名誉主委

广东省抗癌学会血液肿瘤专业委员会主任委员

中华医学会广东省医学会血液病学分会常委

中国女医师协会血液肿瘤学专业委员会常委

参考文献：

Muntañola A, Mozas P, Mercadal S. et al. Early progression in follicular lymphoma in the absence of histological transformation or high-risk Follicular Lymphoma International Prognostic Index still has a favourable outcome. Br J Haematol. 2023 Feb;200(3):306-314. doi: 10.1111/bjh.18522. Epub 2022 Oct 19. PMID: 36261137.

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