随着靶向药物的不断涌现，肺癌诊疗迈入精准医学时代。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的问世与发展，显著延长了EGFR常见突变（如ex19del、L858R）非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存期，改善了患者的生活质量1。然而，作为EGFR第三大突变类型的EGFR 20号外显子插入突变（EGFR ex20ins），却好似一个“被遗忘的角落”，迟迟未能找到有效的治疗方案2。

琥珀酸莫博赛替尼胶囊（以下简称“莫博赛替尼”）于2023年1月10日正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准进入中国，用于治疗含铂化疗期间或之后进展且携带表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。莫博赛替尼的获批打破了EGFR ex20ins既往20年的治疗困境，填补了临床的治疗空白，为EGFR ex20ins NSCLC患者带来生命的希望。为此，医脉通特邀北京大学肿瘤医院方健教授，就EGFR ex20ins NSCLC治疗现状与未来发展趋势分享真知灼见。

专家简介

方健  教授

北京大学肿瘤医院

胸部肿瘤内二科 科主任

主任医师 、硕士研究生导师

北京肿瘤防治研究会 副会长

北京肿瘤防治研究会肺癌分委会 主任委员

中国老年学学会老年肿瘤专业委员会分子靶向委员会 副主任委员

中国老年学学会老年肿瘤专业委员会肺癌委员会 委员

CSCO血管靶向治疗专家委员会 委员

中国抗癌协会化疗专业委员会 委员

中国抗癌协会老年专业委员会 执行委员

国家药监局药品审评专家

EGFR ex20ins突变NSCLC治疗现状不容乐观，亟待改善

近年来，针对EGFR ex19del、L858R突变的EGFR-TKI药物不断发展，使该类患者的生存期和生活质量也获得了“质的飞跃”。与之形成鲜明对比的是，EGFR ex20ins领域的靶向药物研究却纷纷折戟，EGFR ex20ins NSCLC患者在近20年一直面临着“无靶向药可用”的局面。

EGFR ex20ins为EGFR第三大突变类型，占所有EGFR突变的12%2。方健教授介绍，EGFR ex20ins突变NSCLC患者的治疗主要以化疗为主，传统的EGFR-TKI药物对于此类型患者的获益极为有限3,4。真实世界研究显示，EGFR ex20ins突变NSCLC患者以化疗方案为主3,4；对于铂类经治之后使用任何治疗方案的EGFR ex20ins患者，客观缓解率（ORR）仅14.0%，无进展生存期（PFS）仅为3.3个月，总生存期（OS）为11.5个月；对于铂类经治的二线及后线的EGFR ex20ins患者，靶向和免疫治疗的疗效更加有限，PFS仅为2-3个月5。对此，方健教授强调，改善EGFR ex20ins突变NSCLC患者的生存期和生活质量，成为亟待解决的问题。

莫博赛替尼冲破20年治疗困境，改善患者生存期及生活质量

方健教授指出，莫博赛替尼专门针对EGFR ex20ins突变设计，其创新的异丙酯结构形成柔性单环核心，可以更有效地与EGFR ex20ins突变有效结合，具有高度亲和、强效抑制和精准选择的优势，从而冲破了20年的研发困境，解决了困扰学界的重要难题6-8。

早在2021年的世界肺癌大会（WCLC）上，莫博赛替尼就已展现出亮眼的疗效及安全性9。该试验纳入了经铂类治疗患者PPP（Platinum-Pretreated Patients）共114例，其中59%为多线经治患者。2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的最新研究数据显示，莫博赛替尼改善铂类经治患者的中位PFS，长达7.3个月；莫博赛替尼改善铂类经治患者的生存获益，中位OS长达20.2个月；独立评审委员会（IRC）评估的ORR为28%，研究者（INV）评估的ORR为35%，中位缓解持续时间（DoR）长达15.8个月；疾病控制率（DCR）高达78%， 84%患者实现缩瘤；安全性方面，莫博赛替尼的安全谱和已知常见EGFR TKI 安全谱一致，不良事件可控可管理10。

另外值得注意的是，莫博赛替尼还是首个11针对EGFR ex20ins NSCLC获得生活质量改善数据的口服TKI，肺癌的主要症状以及总体健康状况均得到改善。有研究发现，接受莫博赛替尼治疗的患者在整个研究期间，肺癌相关症状比如呼吸困难、咳嗽和胸痛均获得临床意义的改善；并且，大多数接受莫博赛替尼治疗的患者报告耐受性良好，与基线相比，表现为稳定或症状改善11,12。

小结

方健教授总结道，“莫博赛替尼突破了EGFR ex20ins突变NSCLC治疗难题，改善了患者的生存期和生活质量，且安全性较好，是EGFR ex20ins突变NSCLC患者的新选择”。在莫博赛替尼上市后，将为这一领域的临床医生和患者带去更多福音和希望。 

参考文献

1. 中国临床肿瘤学会.三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识（ 2022年版）. 中国肺癌杂志.2022.25(9):627-641.

2. Jonathan W. Riess,David R. Gandara,et,al. Diverse EGFR Exon 20 Insertions and Co-Occurring Molecular Alterations Identified by Comprehensive Genomic Profiling of NSCLC.J Thorac Oncol. 2018 October ; 13(10): 1560–1568.

3.  S. Yoon, S.M. Lim, H.A. Jung，et al. 2022 ELCC 50P.

4.  DerSarkissian M, et al. WCLC 2019 [abstract P2.01-103].

5.  Sai-Hong Ignatius Ou, et al. 2021ASCO. Abstract#9098

6. Robichaux JP, Elamin YY, Tan Z,et al. Mechanisms and Clinical Activity of an EGFR and HER2 Exon20-selective Kinase Inhibitor in Non-small Cell Lung Cancer. Nat Med. 2018 May ; 24(5): 638–646.

7. Vyse S, Huang PH. Targeting EGFR exon 20 insertion mutations in non-small cell lung cancer. Signal Transduct Target Ther. 2019;4:5.

8. Gonzalvez F, et al. Mobocertinib (TAK-788): A Targeted Inhibitor of EGFR Exon 20 Insertion Mutants in Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Discov. 2021 Jul;11(7):1672-1687.

9. JänneP, et al. 2021 WCLC. Abstract FP09.01.`

10. Ramalingam SS, Zhou C, Kim TM, et al. 2022ESMO,988P.

11. Garcia Campelo MR, Zhou C, Ramalingam SS, et al. Mobocertinib (TAK-788) in EGFR Exon 20 Insertion+ Metastatic NSCLC: Patient-Reported Outcomes from EXCLAIM Extension Cohort. J Clin Med. 2022 Dec 23;12(1):112.

12. Maria Rosario García Campelo,WCLC 2022 EP08.02-171

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