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近年来，众多创新药物进入多发性骨髓瘤（MM）治疗领域，显著改善了患者生存，MM治疗模式已经从传统化疗进入到新药治疗时代。但目前绝大部分患者最终仍会复发，随着复发次数的增多，患者生存期将会越来越短，三线治疗（免疫调节抑制剂、蛋白酶体抑制剂和CD38单抗耐药）后复发/难治性MM（RRMM）患者的预后较差，亟需研发新的治疗手段。那么目前有哪些新疗法获批用于MM的治疗呢？浙江大学医学院附属第一医院蔡真教授在第三届中国血液学科发展大会上以“多发性骨髓瘤新药进展研究”为题，从以下两个方面进行了介绍。

蔡真 教授

医学博士、浙江大学求是特聘医师、二级教授、主任医师、博士生导师

多发性骨髓瘤治疗中心主任

浙江省卫生高层次创新人才

浙江省抗癌协会血液淋巴肿瘤专委会主任委员

浙江省医学会血液学分会候任主任委员

中华医学会血液学分会委员、浆细胞疾病学组副组长

中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委、多发性骨髓瘤学组副组长

中国免疫学会血液免疫专委会常委

CSCO中国自体造血干细胞移植工作组副组长

非免疫疗法在RRMM中的新进展

肽偶联药物（PDC）

Melflufen是一种PDC药物，美国食品药物监督管理局（FDA）批准Melflufen与地塞米松联用，用于治疗RRMM成年患者。

OCEAN研究是一项随机、开放标签、头对头的III期研究（NCT03151811），共纳入495例RRMM患者接受Melflufen联合地塞米松 vs 泊马度胺联合地塞米松治疗，研究结果显示Melflufen组的中位无进展生存期（PFS）显著高于泊马度胺组（6.8个月 vs 4.9个月，p=0.032），中位OS无显著差异（19.8个月 vs 25.0个月，p=0.47），治疗期间严重不良事件（AE）的发生率为42%，因AE发生率较高，FDA叫停了该研究。蔡真教授表示，希望Melflufen在未来可以做出调整，期待新的研究数据。

BCL-2抑制剂

目前已开展了多项BCL-2抑制剂治疗RRMM的临床研究，包括维奈克拉、APG-2575、S-55746和BGB-11417，其中关于维奈克拉的研究较为成熟。多项临床研究结果显示，含维奈克拉的联合治疗方案效果较好，尤其在t(11;14)阳性的患者，总体反应率（ORR）均可达到60%以上。

免疫疗法在RRMM中的新进展

近年来，免疫治疗在MM中的应用依旧方兴未艾，因在MM患者中表现出良好的疗效的耐受性，进而促使人们不断探索更多的新的靶点，相关药物的临床试验也在进行中，希望可以为MM患者提供更多的治疗选择。

E3连接酶调节剂

E3连接酶调节剂是一种新型免疫调节剂，与免疫调节剂的区别在于附加部分，较免疫调节剂的锌指蛋白的IKZF1降解能力更强，因此能更有效的杀伤MM细胞。目前在研的E3连接酶调节剂主要有Iberdomide、Mezigdomide和Avadomide。

CC-220-MM-001研究是一项开放标签、单臂的I/II期研究，研究纳入了197例RRMM患者接受Iberdomide联合地塞米松治疗，患者既往接受过≥2种治疗，包括来那度胺/泊马度胺和蛋白酶体抑制剂，末次抗骨髓瘤治疗后60天内疾病进展。研究结果显示I期剂量递增队列的ORR可达32%，II期剂量扩展队列的ORR为26%。蔡真教授表示，从研究结果中剂量递增队列的三重难治患者的ORR数据（30%）可以看出，Iberdomide可以较好的克服来那度胺/泊马度胺耐药情况。

单克隆抗体

目前已经证实具有临床疗效的靶点有CD38和信号淋巴细胞激活分子家族成员（SLAMF）7。CD38单抗有达雷妥尤单抗、Isatuximab和Felzartamab，SLAMF-7单抗有Elotuzumab。

多项关于达雷妥尤单抗治疗RRMM的试验数据显示，达雷妥尤单抗组的ORR、PFS和OS疗效数据明显优于对照组。

FDA已获批Elotuzumab与来那度胺和地塞米松联用，治疗既往接受过1-3线治疗的MM。在随机3期ELOQUENT-2试验（NCT01239797）中，对于RRMM患者，与来那度胺/地塞米松相比，Elotuzumab联合来那度胺/地塞米松方案可使PFS（HR，0.70；P<0.001）得到持续改善，可显著延长患者的OS（HR，0.82；P=0.0408）。

除了CD38和SLAMF7获批之外，仍在探索中的靶点还有细胞表面分子：GPRC5D、FcRH5、CD138、CD40和CD74，信号分子：IL-6、RANKL、BAFF、VEGF和DKK1，以及免疫检查点抑制剂：PD1、PDL1、CTLA4和KIR等。

ADC类药物

目前ADC药物的在研靶点主要有BCMA、CD138、CD56、CD74、CD38、SLAMF7、FcRH5和CD46等。

Belantamab mafodotin是一种靶向BCMA的ADC药物，目前已在欧洲和美国获批用于治疗接受过≥4线治疗（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体）的RRMM成人患者，I期临床研究数据显示，ORR可达60%，II期的ORR为32%。蔡真教授表示，目前国内已经开展了关于Belantamab mafodotin的多中心研究，期待Belantamab mafodotin可以在不久的将来在国内上市。

双特异性抗体

➤靶向BCMA×CD3

Teclistamab是一种BCMA×CD3双特异性抗体，目前已在欧洲和美国获批用于治疗接受过≥4线治疗（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体）的RRMM成人患者。

MajesTEC-1研究纳入165例RRMM患者接受Teclistamab单药治疗，患者多为高危细胞遗传学异常、既往接受过多线治疗和三重或四重耐药。研究结果显示ORR可达63%，其中≥完全缓解（CR）率为39.4%，≥非常好的部分缓解（VGPR）率为58.8%。中位缓解持续时间（DOR）为18.4个月，中位PFS为11.3个月。在安全性方面，治疗相关毒性可控，常见AE（不良事件）为细胞因子释放综合症（CRS），多为1-2级。

MajesTEC-2研究纳入32例RRMM患者接受Teclistamab联合达雷妥尤单抗、来那度胺治疗。研究结果显示ORR高达93.5%，≥CR率为54.8%，≥VGPR为90.3%。在安全性方面，CRS的发生率为81.3%，均为1-2级。

➤非靶向BCMA双抗

目前在研的其他的双特异性抗体靶点主要有GPRC5D×CD3、FcRH5×CD3和CD38×CD3。

MonumenTAL-1研究是一项开放标签、非随机的I期研究，研究结果显示GPRC5D×CD3双抗Talquetamab治疗RRMM的ORR>70%。GO39775研究是一项开放标签、非随机的I期研究，研究结果显示，17个周期的FcRH5×CD3双抗Cevostamab固定疗程治疗使RRMM患者获得了较持久的缓解，17/18例患者达到≥VGPR；7例患者完成治疗后疗效持续≥12个月。蔡真教授表示，FcRH5×CD3双抗Cevostamab可使RRMM患者获得一个比较持久的缓解。

T-细胞疗法

T-细胞疗法目前分为两种，一种是基因工程修饰过继细胞免疫治疗（ACT），主要包括CAR-T疗法和TCR-T疗法，另一种为非基因工程修饰的ACT，主要有TAAs、MILs和γδT细胞。

➤CAR-T疗法

目前FDA已经批准了2款BCMA CAR-T产品用于RRMM的治疗，一款为我国研发的ciltacabtagene autoleucel，另一款为idecabtagene vicleucel。其他的CAR-T疗法也在进行I-II期的临床试验，在研靶点主要有CD19、CD38、CD138、BCMA、整合素β7、SLAMF7/SLAM-家族成员7、GPRC5D和免疫球蛋白轻链等。

CARTIFAN-1的II期研究共纳入48例中国RRMM患者接受ciltacabtagene autoleucel治疗，研究结果显示ORR高达89.6%，其中77.1%的患者达到≥CR疗效，18个月的PFS率为66.8%，18个月的OS率为78.7%。

一项I期剂量递增研究纳入17例RRMM患者接受GPRC5D-CAR-T细胞疗法（MCARH109）治疗，允许既往接受过双特异性抗体和CAR-T治疗的患者入组，研究结果显示ORR可达71%，其中CR/sCR率为35%（6/19）。

另外一项BCMA×CD19双靶点的CAR-T药物研究结果同样值得关注，该单臂、开放标签的多中心研究纳入29例RRMM患者接受FasTCAR-T治疗，研究结果显示ORR高达93.1%，其中75.9%（22/29）的患者达到MRD阴性sCR，中位DOR为15.7个月。值得注意的是，6个月时MRD可评估患者中（n=13）MRD阴性率达100%，12个月时可评估患者中MRD阴性率为87.5%。蔡真教授表示，从本研究的试验数据可以看出，BCMA×CD19双靶点FasTCAR-T治疗RRMM患者的疗效良好。

➤T细胞受体T细胞（TCR-T）疗法

TCR由α链和β链2个结构域组成，通过特异性MHC分子明确识别肿瘤细胞中蛋白的组装、修饰和加工，激活细胞毒作用并释放细胞因子特异性地杀伤肿瘤细胞。任何MHC分子提呈的抗原均可被TCR-T识别。蔡真教授表示，虽然有多项关于TCR-T疗法的研究，但是并没有明确的临床结果发表，在未来期待更好的临床数据呈现。

小结

蔡真教授总结道，虽然创新疗法显著提高了MM患者的生存期，但迄今为止MM仍无法治愈，仍需不断寻找新的治疗靶点和新的治疗策略以进一步改善患者预后。随着BCMA靶向疗法为代表的一系列创新免疫疗法和新型小分子抑制剂的出现，为多线复发和多重难治性RRMM患者带来了更多的治疗选择。期待未来在骨髓瘤基础研究和创新药物研发中能够有更多的突破，使骨髓瘤患者真正实现治愈。

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