随着靶向治疗时代的到来，新型小分子靶向药物，例如PI3K抑制剂、EZH2抑制剂、BCL-2抑制剂等多种药物不断问世，包括血液系统在内的恶性肿瘤的治疗模式发生了翻天覆地的变化。PI3K信号通路作为人类恶性肿瘤中常被激活的致病信号级联反应之一，在多种实体瘤及血液系统肿瘤中发现PI3K存在突变或过度表达。目前正在开展各项研究，以寻找有效性和选择性更高的PI3K抑制剂。值此之际，医脉通特邀郑州大学第一附属医院张明智教授和郑州大学第一附属医院李玲教授分享PI3K抑制剂在肿瘤中的应用，以飨读者。

PI3K信号通路在肿瘤发生发展中意义重大，大有可观

PI3K/AKT/mTOR信号通路参与多种生命活动，包括细胞增殖、存活、转移、代谢和血管生成。根据PI3K激酶的结构和底物特异性，可将其分为三个主要类别（I类、II类和III类）。

PI3K/AKT/mTOR信号通路失调或参与信号通路的基因发生突变时，会引发诸多疾病。当I类PI3K激活后，可催化PIP2生成PIP3，并引发丝/苏氨酸激酶AKT的激活。AKT受PDK和mTOR2调节，激活AKT可促进细胞周期进程；除此之外，AKT的激活可触发其下游一系列分子的表达，从而达到维持细胞存活、促进血管生存、促进细胞生长等作用。同源性磷酸酶-张力蛋白（PTEN），作为PI3K信号转导的负调节因子，可将PIP3去磷酸化转变为PIP2。

因此，可通过抑制PI3K信号转导以减缓细胞的生长，同时该抑制也会促进细胞死亡。PI3K/AKT/mTOR通路在肿瘤中的信号转导过程如下图所示¹。据此，靶向PI3K/AKT/mTOR信号通路的治疗方式成为一种有吸引力的抗肿瘤策略。抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路可导致细胞死亡，起到抑制肿瘤的作用，多种多样的PI3K抑制剂应运而生，新型PI3K抑制剂的开发及临床应用，为各类型肿瘤患者带来了新的治疗选择。

图1. 参与肿瘤形成的PI3K/AKT/mTOR信号通路¹

PI3K抑制剂在肿瘤领域应用前景广阔，大有可为

泛PI3K抑制剂

泛PI3K抑制剂是靶向I类所有四种PI3K亚型的ATP竞争性抑制剂。由于泛PI3K抑制剂非选择性阻断PI3K亚型，导致许多不良反应发生；然而，可有效阻断PI3K信号通路，因此，泛PI3K抑制剂可用于治疗PTEN失活或上游PI3K信号转导异常的相关疾病¹。

Copanlisib是一种通过静脉给药的选择性泛PI3K抑制剂，主要抑制PI3Kα和PI3Kδ活性，研究表明，接受Copanlisib的复发/难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）患者，总缓解率（ORR）可达58.7%，中位持续缓解时间（mDOR）为370天²。但是，由于Copanlisib同时抑制PI3Kα，额外导致了2个副作用：高血糖和高血压³。

选择性PI3K亚型抑制剂

在泛PI3K抑制剂的基础上，进一步研发了药物毒性更低的ATP竞争性、选择性PI3K亚型抑制剂。这类选择性PI3K亚型抑制剂的特性对特定类型的PI3K酶具有较强的抑制作用，可考虑将其作为肿瘤治疗的一种新策略。根据PI3K亚型的类型，可将选择性PI3K亚型抑制剂分为以下几类¹。

➤PI3Kα、β和γ抑制剂

PI3Kα亚型和PI3Kβ亚型结构相似，且均为细胞存活所必需的分子。然而，它们在执行生物学功能等方面存在显著差异。选择性PI3Kβ抑制剂在对PTEN缺陷型肿瘤，尤其对于前列腺癌的治疗具有重要意义。此类药物的安全性特征优于对PI3K亚型不具有选择性的泛PI3K抑制剂。PI3Kγ在白细胞内表达，是细胞迁移的关键调节因子。选择性PI3Kγ抑制剂可以用于治疗与细胞内炎症效应细胞抑制剂汇集相关的多种疾病，但由于PI3K亚型结构之间的高度相似性，难以真正识别出具有选择性的PI3Kγ抑制剂，因此高度选择性PI3Kγ抑制剂目前仍较少¹。

➤PI3Kδ抑制剂

选择性PI3Kδ抑制剂是治疗免疫性疾病，例如类风湿关节炎，以及血液系统恶性肿瘤，例如慢性淋巴细胞白血病（CLL）等的有效靶点。PI3Kδ抑制剂可作用于淋巴瘤细胞，抑制PI3Kδ表达，降低AKT蛋白磷酸化水平，从而诱导恶性B淋巴细胞凋亡，抑制恶性B淋巴细胞增殖。

Idelalisib是首个被FDA批准上市的PI3K抑制剂，其疗效尚可，用于治疗FL患者ORR可达54%⁴，但耐受性较差，不良反应涉及肝脏、消化道、免疫系统和血液。Umbralisib的UNITY-CLL试验是一项全球性的III期随机对照试验，旨在比较U2（umbralisib+ublituximab）组合 vs. 苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗（obinutuzumab）在未经治疗和复发或难治性CLL患者中的疗效。该试验达到了主要终点，与对照组相比，U2延长了独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS），mPFS分别为31.9月和17.9月⁵。

HMPL-689（安迪利塞）作为一种具有高选择性、可靶向抑制PI3Kδ的新型PI3K抑制剂，其临床研究正在火热的开展中。2021年ESMO公布了多中心HMPL-689 Ib期研究结果，90例接受HMPL-689（30mg QD）治疗的R/R淋巴瘤患者，76例患者疗效可评估，中位随访时间为5.6个月，患者ORR为53.9%，完全缓解（CR）率为11.8%，临床受益率（CBR）为76.3%，未达到DOR，6个月DOR率为84.5%，中位反应时间（TTR）为1.9个月。对于各亚组而言：FL患者ORR高达81.8%，CR率为36.4%；边缘区淋巴瘤（MZL）患者ORR为50%；CLL/小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）患者ORR为100%；套细胞淋巴瘤（MCL）患者ORR为75%。安全性方面，最常见3级以上治疗期间出现的不良事件（TEAEs）为肺炎（13.3%）、中性粒细胞减少（11.1%）和皮疹（5.6%）；肝毒性和肠道毒性轻微，所有患者丙氨酸氨基转移酶（AST）和天门冬氨酸氨基转移酶（ALT）均是轻至中度升高（分级1-2级）；腹泻发生率低，3级以上腹泻发生率为2.2%，尚无结肠炎报告；此药物肝毒性和肠道毒性轻微。因AE导致的停药率为5.6%⁶。由此可见，HMPL-689治疗R/R淋巴瘤患者在目前的临床研究中具有良好的疗效和可控的安全性，期待其后续研究结果的公布。

图2. 不同淋巴瘤亚型患者最佳缓解情况⁶

➤双重PI3Kγ/δ抑制剂

Duvelisib（度维利塞）是一种口服PI3Kγ/δ双重抑制剂，在研究中显示出良好的疗效，但在应用中需重视患者可能出现的肝酶水平升高、感染、腹泻等不良反应⁷。

PI3K抑制剂不仅可以直接有效地发挥抗肿瘤作用，还可通过间接提高CAR-T细胞扩增能力和在体内的持续性，改善CLL患者的预后。近期一项研究使用PI3Kγ/δ抑制剂度维利塞对CLL患者制备的CAR-T细胞进行预处理，结果发现，度维利塞可促进CAR-T细胞线粒体融合，调控线粒体融合和表观调控，进而增强其体内CAR-T细胞的扩增、持续性，以及抗肿瘤活性⁸。此研究具有良好的转化应用前景，有望进一步拓展PI3K抑制剂的使用途径，通过双重抗肿瘤作用，为肿瘤患者的临床获益贡献力量。

专家点评

CLL、FL、MZL等恶性血液肿瘤都可能由于PI3K/AKT/mTOR信号通路失调导致。最初设计的泛PI3K抑制剂产生了诸多设计目的以外的不良反应，通过进一步的探索和技术改进，目前可使用选择性抑制剂来控制该信号通路，从而实现抗肿瘤作用。还可以通过设计新的异构体型PI3K亚型抑制剂，以及对PI3K亚型抑制剂进行结构优化，以提高对PI3K亚型的选择性，使其毒性更低。

HMPL-689作为一种高选择性PI3Kδ抑制剂，高度靶向PI3Kδ，PI3Kδ的抑制活性强于其他同家族激酶的100倍以上，避免因抑制其他亚型而导致的不良反应；结构优化后，患者口服后肝脏、胃肠道组织药物浓度相对较低，有利于降低肝脏与消化道毒性。在临床研究中，FL患者ORR高达81.8%，CR率为36.4%；且安全性可控⁶，是值得期待的新型PI3K抑制剂。

此外，由于PI3K抑制剂与T细胞介导的自身免疫密切相关，研究发现PI3K抑制剂预处理CAR-T细胞后，可使CLL患者体内富集更多具有干细胞特性和清除体内CLL细胞的能力更强的CD8+CAR-T细胞，从而增加CAR-T疗法的疗效。这种新型联合方法，值得进一步探索，为血液肿瘤患者的治疗增添新的选择。

优化药物结构以提升疗效、克服安全隐患的新型PI3K抑制剂的制备及应用，PI3K抑制剂联合其他治疗方案的尝试等所有与PI3K抑制剂相关的积极探索均值得大家期待和鼓励！

目前和黄医药在中国多家研究中心开展的“评价HMPL-689治疗复发/难治边缘区淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤患者的疗效和安全性的多中心、单臂、开放性II期临床研究”正在进行中（登记号：CTR20210264）。点击“阅读原文”，可以进一步获知关于HMPL-689的II期临床试验的相关信息，供学术参考。

张明智 教授

博士生导师、郑州大学第一附属医院肿瘤大内科主任、肿瘤医学中心主任

中华医学会肿瘤学分会常委

中国医师协会肿瘤分会常委

中华医学会肿瘤学分会转化医学专业组长

CSCO中国淋巴瘤联盟副主委

中国老年学会血液肿瘤委员会淋巴瘤分委会副主委

中国精准医学血液病专业委员会副主委

中国抗癌协会理事

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

河南省医师协会肿瘤分会会长

河南省医学会肿瘤分会副主委

河南省淋巴瘤诊疗中心主任

河南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主委

河南省科技厅杰出人才，河南省卫生厅创新人才

承担国家自然科学基金3项、省级和厅级科研项目20项，发表学术论文235篇（SCI文章80篇）,获省级科技奖6项

李玲 教授

主任医师

郑州大学第一附属医院肿瘤科

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

河南省免疫学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员

河南省抗癌协会神经内分泌专业委员会副主任委员

河南省抗癌学会生物治疗专业委员会常委

河南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

河南省医学会化疗专业委员会委员

参考文献

1.Elmenier FM, et al. Phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K) inhibitors as new weapon to combat cancer. Eur J Med Chem. 2019 Dec 1;183:111718. 

2.Dreyling M,et al. Copanlisib in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma. J Clin Oncol Meet Abstr 2017;35. abstr 7535.

3.J Clin Oncol. 2017 Dec 10;35(35):3898-3905.

4.Idelalisib. FDA label

5.Umbralisib. FDA label

6.Junning Cao, et el. 2021 ESMO Paper presentation.

7.Duvelisib. FDA label

8.Funk CR, et al. PI3Kδ/γ inhibition promotes human CART cell epigenetic and metabolic reprogramming to enhance antitumor cytotoxicity. Blood. 2022 Jan 27;139(4):523-537.

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