近日，浙大二院血液内科团队基于国内外相关研究领域的发展，在Frontiers in Immunology杂志（IF=8.786)发表了原创性研究论文¹：Zanubrutinib plus salvage chemotherapy for relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma。研究发现泽布替尼联合常规挽救性化疗方案具有高疗效和可控的耐受性，可能是复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）的潜在治疗选择，为后续顺利桥接CAR-T细胞治疗创造了条件。

研究背景

DLBCL是最常见的侵袭性淋巴瘤类型，占非霍奇金淋巴瘤的30%-40%^2,3。R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松）方案是标准的一线治疗方法，可实现约50%-60%的长期缓解。然而，高达50%的患者最终无法治愈^4,5。挽救性化疗后自体造血干细胞移植是目前R/R DLBCL的标准治疗。但在SCHOLAR-1研究⁶中，只有26%的患者对下一步挽救性治疗有反应，仅有少数病人能够符合自体移植条件，中位总生存期（OS）仅为6.3个月。因此，很有必要探索治疗R/R DLBCL的更优挽救性化疗方案。   

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）已被证实对多种B细胞恶性肿瘤非常有效，第一代BTKi伊布替尼治疗R/R DLBCL的总缓解率（ORR）为23%⁷。与伊布替尼相比，新一代BTKi泽布替尼在治疗慢性淋巴细胞白血病和华氏巨球蛋白血症方面表现出了较高的疗效和安全性^8,9。BGB-3111-207 II期研究显示，泽布替尼单药治疗R/R DLBCL的ORR为29.3%，完全缓解率（CRR）为17.1%，具有中等的抗肿瘤活性和良好的安全性。本研究回顾性探索了泽布替尼联合常规挽救性化疗治疗R/R DLBCL的疗效和安全性。

研究结果

本研究纳入27例R/R DLBCL患者，中位年龄59岁（范围15-72岁），大部分是Non-GCB（85.2%），≥2线治疗的患者占74.1%，III-IV期患者占74.1%。

最佳ORR为74.1%，CRR为33.3%。中位随访11个月（范围1-17），中位无进展生存期（PFS）为8.1个月，总生存期（OS）未达到。

最常见的3/4级不良事件是中性粒细胞减少（70.4%）、血小板减少（66.7%）和发热性中性粒细胞减少（33.3%）。在多因素分析中，前线治疗和化疗后ORR是PFS的独立有利预后因素，化疗结束后ORR是OS的独立有利因素。

本文还探索了8例对泽布替尼联合化疗反应不佳患者的基因特征。结果发现8例患者全部存在NOTCH2突变，7例患者存在TP53突变。8例患者后续均接受CD19-CAR-T细胞治疗，CAR-T治疗后3个月ORR达75%（其中4例完全缓解，2例部分缓解）。CAR-T细胞输注后中位随访9个月（范围1-16个月），中位PFS为14.5个月，中位OS未达到。提示CAR-T细胞治疗可能是BTKi耐药R/R DLBCL的有效治疗手段。

研究结论

综上所述，泽布替尼联合挽救性化疗方案具有高疗效和可控的耐受性，是R/R DLBCL患者的潜在治疗选择，且为后续顺利桥接CAR-T细胞治疗创造了条件。

钱文斌 教授

教授、主任医师、博士生导师

浙江大学医学院附属第二医院血液内科主任

浙江大学血液病研究所副所长

中国医师协会血液科医师分会委员

中国抗癌协会肿瘤血液病学专业委员会常委

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员              

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中华血液学会 淋巴细胞疾病学组、感染学组委员

浙江省医学会血液学分会主任委员

浙江省医师协会血液医师分会副会长

浙江省抗癌协会血液淋巴专委会副主任委员

以第一/通讯作者在Clin Cancer Res、Leukemia、J Hematol & Oncol、Signal Transduction and Target Therapy、Cell Mol Immunol、Blood Cancer Journal、Cancer Communication和Lancet Hematology等国际知名刊物发表SCI论文80余篇

【CAR T细胞治疗NHL毒副作用临床管理指导原则】，共同主编，清华大学出版社，2021年

【CAR-T细胞免疫治疗学】，副主编，人民卫生出版社，2021年

主持国家自然基金重点项目1项和面上项目5项、国家重点研发计划精准医学研究重点专项子课题、国家科技支撑计划子课题和浙江省重点研发计划等

作为负责人或主要成员获得国家科技进步二等奖2项、省科技进步一、二等奖近10项

参考文献：

1.Yuan Xianggui, et al. Zanubrutinib plus salvage chemotherapy for relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma[J]. Front Immunol. 2022 Nov 24;13:1015081.

2.Teras LR, DeSantis CE, Cerhan JR, Morton LM, Jemal A, Flowers CR. US Lymphoid malignancy statistics by world health organization subtypes. CA: Cancer J Clin (20162016) 66(6):443–59. doi: 10.3322/caac.21357

3.Sun J, Yang Q, Lu Z, He M, Gao L, Zhu M, et al. Distribution of lymphoid neoplasms in China: analysis of 4,638 cases according to the world health organization classification. Am J Clin Pathol (2012) 138(3):429–34. doi: 10.1309/AJCP7YLTQPUSDQ5C

4.Habermann TM, Weller EA, Morrison VA, Gascoyne RD, Cassileth PA,Cohn JB, et al. Rituximab-CHOP versus CHOP alone or with maintenance rituximab in older patients with diffuse large b-cell lymphoma. J Clin Oncol (2006) 24(19):3121–7. doi: 10.1200/JCO.2005.05.1003

5.Coiffier B, Thieblemont C, Van Den Neste E, Lepeu G, Plantier I, Castaigne S,et al. Long-term outcome of patients in the LNH-98.5 trial, the first randomized study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients: a study by the groupe d'Etudes des lymphomes de l'Adulte. Blood (2010) 116(12):2040–5. doi: 10.1182/blood-2010-03-276246

6.Crump M, Neelapu SS, Farooq U, Van Den Neste E, Kuruvilla J, Westin J,et al. Outcomes in refractory diffuse large b-cell lymphoma: results from the international SCHOLAR-1 study. Blood (2017) 130(16):1800–8. doi: 10.1182/blood-2017-03-769620

7.Wilson WH, Young RM, Schmitz R, Yang Y, Pittaluga S, Wright G, et al.Targeting b cell receptor signaling with ibrutinib in diffuse large b cell lymphoma.Nat Med (2015) 21(8):922–6. doi: 10.1038/nm.3884

8.Tam CS, Opat S, D'Sa S, Jurczak W, Lee H-P, Cull G, et al. A randomized phase 3 trial of zanubrutinib vs ibrutinib in symptomatic waldenströmmacroglobulinemia: the ASPEN study. Blood (2020) 136(18):2038–50.doi: 10.1182/blood.2020006844

9.Peter Hillmen, Barbara Eichhorst, Znubrutinib Versus Ibrutinib in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia and Small Lymphocytic Lymphoma: Interim Analysis of a Randomized Phase III Trial. JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY publish: ascopubs.org/journal/jco on November 17,2022: DOI https://doi.org/10.1200/JCO.22.00510

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)