2022年，凭借国际多中心、双盲、随机对照的III期临床研究KEYNOTE-394的阳性结果，PD-1免疫检查点抑制剂
KEYNOTE-394是首个验证PD-1单抗二线治疗晚期HCC疗效及其为患者带来显著总生存（OS）获益的III期临床研究。2022年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）大会公布的结果显示，中位随访33.8（18.7-49.0）个月时，与安慰剂联合最佳支持治疗（BSC）组相比，帕博利珠单抗组治疗的中位OS为14.6个月（95% CI，12.6-18.0），对照组的中位OS为13.0个月（95% CI，10.5-15.1），帕博利珠单抗可显著降低21%的死亡风险（HR=0.79；95% CI，0.63-0.99；p=0.0180）。
KEYNOTE-394研究的OS数据结果¹
帕博利珠单抗组的客观缓解率为12.7%（对照组1.3%），2年OS率达到34.3%，高于安慰剂对照组的24.9%¹。
三年前（2019年），同样在ASCO公布研究结果的帕博利珠单抗二线治疗晚期HCC的III期临床研究KEYNOTE-240展现了OS和PFS的临床获益，但两者都遗憾地与研究预设的p值“失之交臂”。
KEYNOTE-240研究的OS&PFS数据结果²
显然，KEYNOTE-394为KEYNOTE-240带来了期待已久的“平反”，而在这三年间，晚期HCC的系统治疗已步入靶向和免疫药物联合治疗时代，PD-(L)1联合小分子靶向药物（如
然而，今年欧洲肿瘤内科学（ESMO）大会公布的III期临床研究LEAP-002的结果显示仑伐替尼单药治疗组一线治疗晚期HCC的OS达到19.0个月³，与“T+A”靶免联合一线治疗方案的OS相当⁴。
研究中，超半数（52.1%）的仑伐替尼治疗组人群接受了二线/后线药物治疗，其中22.8%使用免疫单药或免疫联合治疗³，这引起了业界对“靶免”单药序贯治疗策略的关注和热议。
在此背景下，帕博利珠单抗获批单药二线治疗既往索拉非尼或奥沙利铂化疗经治的晚期HCC的意义何在？免疫单药二线治疗的含金量几何？
近日，在默沙东肝癌领航者高峰论坛期间，中国肝癌治疗领域的权威专家、复旦大学附属肿瘤医院微创治疗中心主任孟志强教授就HCC综合治疗的发展趋势以及KEYNOTE-394研究的意义接受了采访。
KEYNOTE-394是目前唯一一个PD-1单抗二线治疗晚期HCC获得成功的III期临床研究，成功的原因有哪些？
孟志强教授：2019年公布研究结果的KEYNOTE-240是最早在全球开展免疫二线治疗晚期HCC的III期临床研究，非常可惜，它没有获得具有统计学意义的阳性结果。我觉得这个里面有很多种原因，较为苛刻的预设统计学分析要求以及在2017年之后涌现的多个HCC二线治疗药物选择（如
包括中国在内的亚洲国家肝癌的发生多与乙肝或丙肝病毒感染有关，而这部分患者对免疫治疗的应答相比非酒精性脂肪肝引起的肝癌要更强一些。KEYNOTE-240研究的帕博利珠单抗治疗组纳入了24.1%的日本以外亚洲地区的患者²，亚组分析结果显示K药二线治疗为这部分患者带来了更大的OS获益；所以在KEYNOTE-394研究中，85%的入组患者来自中国¹，我觉得这也是KEYNOTE-394成功的一个主要原因。所以，对于中国肝癌患者，KEYNOTE-394的研究结果是一个巨大的利好。
PD-(L)1或靶向药物“单打独斗”的时代是否已一去不复返？KEYNOTE-394研究对临床实践的意义有哪些？
孟志强教授：虽然KEYNOTE-394可能是一个“迟到”的研究，但不可否认其对晚期HCC治疗带来的贡献，而且它为我们当下针对中晚期HCC治疗策略带来了新的思考和思路。
当前，凭借以ORR为研究终点的II期临床研究结果，国内已有两个PD-1抑制剂附条件获批二线治疗晚期HCC的适应症⁵⁻⁶。但在晚期HCC治疗领域不乏早期研究结果令人鼓舞但III期研究却失败的先例。而KEYNOTE-394为PD-1单抗作为晚期HCC二线的单药治疗方案带来了至今最高级别的循证医学证据，而且还首次带来了3年OS率的数据，健康相关的生活质量（HRQoL）研究也首次带来了PD-1单抗二线治疗中国HCC患者可缓解疾病带来的生活质量恶化的循证医学证据⁷。所以，KEYNOTE-394研究的贡献还是巨大的。
近几年，免疫或靶向药物治疗正在改变中晚期HCC治疗格局，但是系统治疗也面临原发性和继发性耐药的挑战，这是肝癌的二线治疗成为时下非常热门的研究领域和讨论话题的原因之一。
2020年，首个PD-L1单抗联合抗血管生成药物一线治疗不可切除HCC的适应症在国内获批，今年多个PD-1单抗联合小分子靶向药物一线治疗晚期HCC的III期临床研究也公布了研究结果，靶向和免疫治疗的联合方案正成为晚期HCC一线治疗的新标准。但是如何选择“靶免”之后的二线治疗目前缺乏循证医学依据，是当前临床上的一个难点问题。
KEYNOTE-394研究带来的PD-1二线治疗疗效和安全性的高级别循证医学证据给我们带来了一定的启发：也许对于肿瘤负荷不大、预计生存比较长的初治患者，选择单药一线治疗（比如仑伐替尼），配以二线PD-1单抗这种序贯治疗策略，相比一线“靶免”联合治疗策略，可能能为患者带来更大的OS获益。
当治疗方案更多的时候，是否就需要细分人群并优化策略？
孟志强教授：是的。如果患者在初诊时病期比较晚，比如中国肝癌分期（CNLC）IIIB期，已发生全身转移，肿瘤负荷非常大，这个时候留给治疗成功的机会可能只有一次，所以，我们可能就选择比较激进一点的“靶免”一线治疗方案。
但是，如果患者肿瘤负荷不很大，身体状况也非常好，预期的生存比较长，这时有可能药物序贯治疗策略是一个更好的选择，因为后线治疗就有更多的选择。
而且，肿瘤治疗的疗效并非1+1都大于2，有时候1+1只能大于1，另外，我们也要综合考虑联合治疗的不良反应以及患者的耐受程度。
经肝动脉化疗栓塞（TACE）是中期肝癌治疗的主要手段，但仍需提升疗效。系统治疗与TACE应如何结合？
孟志强教授：TACE介入治疗已成为目前国内原发性HCC非手术治疗的首选方案，也是目前应用最广泛的肝癌治疗方案。我国卫健委发布的《原发性肝癌诊疗规范（2021年版）》中，针对CNLC IIb和IIIa期HCC，TACE被推荐为主要治疗手段。
但是，TACE治疗中晚期肝癌也存在局限性。一方面TACE单次栓塞很难达到完全的肿瘤坏死，残癌细胞在缺氧环境中生物学特性可发生改变，从而具有更强的增殖和侵袭能力；另一方面TACE会对肝炎、肝硬化等患者的肝功能造成较大的负担。
近两年，由中国专家牵头开展的回顾性和前瞻性研究显示，TACE联合靶向药物（仑伐替尼）一线治疗中晚期HCC可以带来比TACE或仑伐替尼单药治疗更为显著的OS和PFS获益⁸⁻⁹。
中国回顾性分析：TACE联合仑伐替尼可显著改善患者生存⁸
LAUNCH研究：TACE联合仑伐替尼可显著改善OS&PFS⁹
对于TACE联合仑伐替尼治疗后出现进展的患者，能否使用PD-1单抗二线治疗，或者在TACE联合仑伐替尼之后，能否使用PD-1单抗维持治疗以更有效控制肝癌，进一步提升OS？我想KEYNOTE-394的研究结果为我们带来了想象的空间，也能激发我们去开展更多的临床研究。
参考文献：
1. Qin SK et al., Pembrolizumab plus best supportive care versus placebo plus best supportive care as second-line therapy in patients in Asia with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): Phase 3 KEYNOTE-394 study, ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium, 2022
2. Richard Finn et al., Results of KEYNOTE-240: Phase 3 Study of Pembrolizumab vs Best Supportive Care for Second-Line Therapy in Advanced Heptocellular Carcinoma, 2019 ASCO, Abstract 4004, Oral Abstract Session
3. Finn R et al., Primary Results From the Phase 3 LEAP-002 Study: Lenvatinib Plus Pembrolizumab Versus Lenvatinib as First-line Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma; 2022 ESMO, LBA 34
4. Ann-Lii Cheng et al., Updated efficacy and safety data from IMbrave150: Atezolizumab plus bevacizumab vs. sorafenib for unresectable hepatocellular carcinoma, J Hepatol. 2022 Apr;76(4):862-873. doi: 10.1016/ j.jhep. 2021.11.030. Epub 2021 Dec 11.
5. Qin S., Ren Z., Meng Z., et al. Camrelizumab in patients with previously treated advanced hepatocellular carci -noma: a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020;21:571–580.
6. Julien Edeline et al., Clinical outcomes associated with tislelizumab in patients (pts) with advanced hepato -cellular carcinoma (HCC) who have been previously treated with sorafenib (SOR) or lenvatinib (LEN) in RATIONALE-208. ASCO 2022, Abs#4072
7. Qin SK et al., Health-related quality of life (HRQoL) impact of pembrolizumab (pembro) plus best supportive care (BSC) versus placebo (PBO) plus BSC as second-line (2L) therapy in patients (pts) in Asia with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): Phase 3 KEYNOTE-394 study. ASCO 2022, Abs# 4088
8. Zhigang Fu Xiaowei Li, Jiaming Zhong, et al. Lenvatinib in combination with transarterial chemoembolization for treatment of unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a retrospective controlled study[J]. Hepatol Int. 2021 ;15(3):663-675
9. Zhenwei Peng,Wenzhe Fan,Bowen Zhu et al.Lenvatinib Combined With Transarterial Chemoembolization as First-Line Treatment for Advanced Hepatocellular Carcinoma:A PhaseⅢ,Randomized Clinical Trial(LAUNCH)[J].Journal of Clinical Oncology.2022. DOI https://doi.org/10.1200/JCO.22.00392.
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