2022年12月17日-18日，2022全国肺癌大会在北京以线下和线上相结合的形式隆重召开。本次大会以“转化成果·衔接临床”为主题，邀请众多国内肺部肿瘤领域知名专家学者，围绕肺部肿瘤的手术、放疗、精准及免疫治疗、多学科诊疗的相关热点、难点展开兼具深度和广度的学术交流。在本次大会的主会场，吉林省肿瘤医院程颖教授为我们分享了“小细胞肺癌治疗的现在和未来”，医脉通将重点内容整理如下，以飨读者。
免疫治疗开启ES-SCLC一线治疗新时代
小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌的15%，具有恶性程度高、侵袭性强、易复发和转移、预后差的特点。近三十年来，广泛期SCLC（ES-SCLC）的一线治疗停留在固定的化疗模式，疗效难以突破，而免疫治疗时代的到来开启了ES-SCLC一线治疗的新纪元。IMpower133和CASPIAN研究显示，在标准化疗基础上联合PD-L1抑制剂，ES-SCLC中位总生存期（OS）终于超越了12个月，较化疗OS延长了2个月左右。
IMpower133研究和CASPIAN研究虽然取得了里程碑式的进步，但生存获益仍十分有限，无法满足临床需求。PD-1抑制剂在SCLC领域也进行了相关探索，但始终未能成功。直到ASTRUM-005研究出炉，创造了目前ES-SCLC一线免疫治疗OS最长纪录——15.4个月，较化疗组延长了4.5个月。
ASTRUM-005研究是中国研究者主导的国际多中心Ⅲ期研究，旨在评估PD-1抑制剂斯鲁利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗用于ES-SCLC一线治疗的疗效和安全性。ASTRUM-005研究结果在2022 ASCO年会上以口头报告形式首次公布，并于国际顶级医学期刊《美国医学会杂志》（JAMA）发表。研究纳入585例未接受过系统治疗、经组织学或细胞学确诊的ES-SCLC患者。这些患者以2：1的比例被随机分配至斯鲁利单抗+化疗（卡铂+依托泊苷）组或安慰剂+化疗组。主要研究终点为OS，次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、安全性和免疫原性。
中位随访12.3个月时，斯鲁利单抗联合化疗中位OS的绝对获益达4.5个月（15.4个月 vs 10.9个月，HR=0.63），并且斯鲁利单抗联合化疗组中位PFS（5.7个月 vs 4.3个月，HR=0.48）、ORR（80.2% vs 70.4%）、DoR（5.6个月 vs 3.2个月）等疗效指标均显著优于单纯化疗组。中位随访19.8个月时，斯鲁利单抗联合化疗仍然能够给ES-SCLC患者带来超过4.5个月的OS获益（15.8个月 vs 11.1个月，HR=0.62），中位PFS也获得了延长（5.8 vs. 4.3个月；HR 0.47）。此外OS亚组分析显示，亚裔和非亚裔的生存改善趋势相似。安全性方面，斯鲁利单抗联合化疗表现良好，未观察到新的安全信号，较单纯化疗未显著增加严重不良事件（AEs）发生率，且免疫相关AEs均可管可控。ASTRUM-005研究的数据预示着斯鲁利单抗可能成为第一个联合化疗用于一线治疗ES-SCLC的PD-1抑制剂。
ASTRUM-005研究OS结果
PD-L1抑制剂在ES-SCLC中的疗效已得到佐证，但尚缺乏大规模中国人群的研究数据。CAPSTONE-1研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究，评估了我国自主研发的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性。在2022年美国癌症研究协会（AACR）大会上首次报告结果，并于今年5月全文发表于《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncology）。
CAPSTONE-1研究纳入了中国47家医院的462例患者，主要研究终点是OS，次要研究终点包括PFS、ORR、DoR、疾病控制率（DCR）和安全性等。经过中位13.5个月的随访，阿得贝利单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组的中位OS分别为15.3个月和12.8个月，显著降低了28%的死亡风险。1年OS率分别为62.9%和52.0%，2年OS率分别31.3%和17.2%，阿得贝利单抗联合化疗使约1/3的患者生存期超过2年。安全性方面，阿得贝利单抗联合化疗组治疗相关的不良事件 (TRAEs)和3级以上的TRAEs的发生率与安慰剂联合化疗组发生率相似，安全性较好。CAPSTONE-1研究的结果证明了阿得贝利单抗联合化疗可为中国ES-SCLC患者带来了长生存获益。
CAPSTONE-1研究结果
ES-SCLC二线及三线治疗新选择
拓扑替康是目前小细胞肺癌二线治疗的标准方案之一，但患者获益有限，中位OS仅为6个月左右，且血液学毒性比较明显。芦比替丁是一种新型化疗药物，为RNA聚合酶II的抑制剂，能够诱导DNA双链断裂和调节肿瘤微环境，在铂类耐药细胞和SCLC移植瘤模型中观察到很好的活性。
一项芦比替丁单药治疗实体瘤的2期篮子研究中纳入了105例SCLC，获得了35.2%的ORR，PFS达到3.5个月，OS达到9.3个月。基于这项研究结果，2020年6月FDA加速批准芦比替丁用于治疗铂类药物化疗后疾病进展的转移性SCLC。虽然芦比替丁联合多柔比星对比拓扑替康或者CAV方案二线治疗SCLC的ATLANTIS研究没有获得阳性结果，但研究显示芦比替丁联合多柔比星与拓扑替康或者CAV方案疗效相当。
LY01017/CT-CHN-101研究是一项芦比替丁治疗中国晚期实体瘤(包括复发性SCLC)患者的剂量递增和剂量扩增的1期研究，也是国际2期篮子研究在中国的桥接研究。在剂量递增阶段分为两个剂量组，一个是2.5mg/m2组，一个是3.2mg/m2组，采用传统3+3设计，如果是能够达到3.2mg/m2的话，将在此剂量上进行扩展。第一阶段共纳入10例患者，1例患者为无效病例，1例患者发生了剂量限制性毒性（DLT），是在3.2mg/m2剂量组，为4级的中性粒细胞减少持续超过3天，最后确定在3.2mg/m2进行剂量扩增。在剂量扩增阶段一共纳入22例复发性SCLC患者，其中63.6%的患者既往接受过免疫治疗。21例患者可评估，无论是研究者还是IRC评估的ORR均为45.5%，在数值上高于国际2期篮子研究35.2%的ORR。中位PFS为5.6个月，中位OS为11.0个月。在安全性方面，最常见的3-4 级治疗相关不良反应包括中性粒细胞减少（72.7%）、白细胞减少（59.1%）、血小板减少（40.9%）。研究发现3.2mg/m2的芦比替丁在一线含铂化疗失败的中国复发性SCLC中的疗效，与国际2期篮子研究SCLC队列的疗效结果具有可比性，获得了更好的ORR，且安全性易管理，芦比替丁也有望成为中国小细胞肺癌二线治疗的选择。
安罗替尼建立了SCLC三线及后线治疗标准，填补了国内SCLC三线治疗的空白。安罗替尼能够改善ALTER-1202研究中多个亚组的PFS，也能够改善既往胸部放疗患者的OS，存在胸膜转移和肝转移、短期复发的患者也有从安罗替尼治疗中取得生存获益的趋势。同时2021年国家对医保目录进行调整时,SCLC纳入安罗替尼医保适应症,让三线及后线SCLC迫切需要的治疗选择触手可及。
ES-SCLC治疗的未来探索
1.ES-SCLC一线治疗
小分子抗血管药物靶向肿瘤微环境与免疫检查点抑制剂联合可以协同重塑肿瘤微环境，发挥更好的抗肿瘤作用。安罗替尼+PD-L1抑制剂TQB2450联合化疗一线治疗SCLC的随机Ⅲ期研究已完成入组，期待这项研究能够为ES-SCLC建立新的高效的治疗模式。此外卡铂+依托泊苷+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗治疗ES-SCLC的II期研究也正在进行中。
新型化疗药物如芦比替丁联合PD-1/PD-L1抑制剂也是充满前景的探索方向，Ⅲ期IMforte研究正在评估芦比替定联合阿替利珠单抗对比阿替利珠单抗维持治疗ES-SCLC的疗效。
LSD1在多种恶性肿瘤中高表达，抑制其活性可有效抑制肿瘤细胞的发生发展，已成为重要的抗肿瘤表观遗传靶点。LSD1抑制剂Bomedemstat联合阿替利珠单抗巩固维持治疗ES-SCLC的I/II期研究正在进行中。
双特异性抗体AK112联合化疗一线治疗ES-SCLC的Ib期临床研究纳入了35例患者，ORR达到87.5%，DCR为96.9%，中位PFS为6.9个月。
皮下注射PD-L1抗体恩沃利单抗联合卡铂/顺铂和依托泊苷一线治疗ES-SCLC的II期临床研究，纳入的22例患者中，16例至少接受过一次疗效评估，其中有14例达到部分缓解（PR，87.5%）。而在11例接受随访的患者中，5例发生终点疾病进展（PD）事件，PFS最长的达到7.7个月。
2.复发性SCLC
双特异性T细胞连接器Tarlatamab治疗复发性SCLC的I期研究纳入106例患者，确认的ORR达到23%，37%的患者肿瘤缩小超过30%，中位DOR为13.0个月，中位OS为13.2个月，初步显示Tarlatamab在复发性SCLC中具有良好的抗肿瘤活性和安全性。
B7-H3是一个免疫抑制分子，在包括SCLC在内的很多实体瘤中都有过表达，并与预后不良相关。B7-H3靶向抗体药物偶联物（ADC）DS-7300治疗晚期实体瘤的I期研究数据显示，SCLC亚组所有患者靶病灶均有缩小，确认的ORR为53%，且安全性可耐受，期待这一药物能为SCLC患者带来更多选择。此外，PARP抑制剂以及抗血管生成药物也是复发性SCLC治疗重要的探索方向。
程颖教授最后表示，SCLC的分子分型逐渐清晰，如何进行分型诊断，针对分子分型探索可行、有效的治疗策略蓄势待发。
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