医脉通有幸邀请到文章的通讯作者北京大学人民医院路瑾教授、第一作者同济大学附属上海市第四人民医院傅卫军教授进行采访，解读最新研究成果及其临床意义。
医脉通：MM是浆细胞异常增生的恶性肿瘤，目前仍不可治愈，大部分患者最终会进展至复发难治阶段。对于RRMM患者而言，临床治疗目标是什么？目前的治疗现状如何？
路瑾教授：MM作为不可治愈的疾病，如何延长RRMM患者的生存时间或者无病生存时间是当前治疗的重点。今年，中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）发布，其中就RRMM患者的治疗目标进行了清晰的阐述：对于首次复发的患者，其治疗目标是获得最大程度的缓解，延长无进展生存（PFS）期；对于多线复发的患者，以提高患者的生活质量为主要治疗目标，在此基础上尽可能获得最大程度缓解；侵袭性复发及症状性复发的患者应该启动治疗1。
目前治疗RRMM患者的药物选择较多，应尽可能考虑使用含蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、达雷妥尤单抗以及核输出蛋白抑制剂、细胞毒药物等的2~4药联合化疗。
医脉通：最近国际著名期刊Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia发表了中国Ⅲ期LEPUS研究的最新进展，作为文章的第一作者，能否请傅卫军教授详细解读一下这项研究？
傅卫军教授：LEPUS研究是在中国RRMM人群中开展的一项随机、多中心的Ⅲ期研究，旨在评估中位随访25.1个月，达雷妥尤单抗、硼替佐米和地塞米松（D-Vd）与Vd的最新疗效2。共有211例患者纳入随机分组（D-Vd，n=141；Vd，n=70），入组患者的中位年龄为61岁，既往接受过中位2线治疗；79.1%的患者曾接受过硼替佐米治疗，26.5%的患者为
研究结果显示，与Vd组相比，D-Vd组患者的总缓解率（ORR；84.7% vs 66.7%；P=0.00314）、≥非常好的部分缓解（VGPR）率（71.5% vs 34.9%；P<0.00001）以及≥完全缓解（CR）率（40.1% vs 14.3%；P=0.00016）均显著更高，并且D-Vd组患者起效更快（中位达首次缓解时间0.79个月 vs 1.23个月），中位缓解持续时间也更长（16.8个月 vs 9.0个月）。此外，与Vd相比，D-Vd显著延长了中位无进展生存期（PFS，14.8个月 vs 6.3个月；HR，0.35；95%CI 0.24-0.51；P<0.00001），在亚组分析中也可观察到PFS显著获益，无论是老年、虚弱、IIS分期、肾功能不全、首次复发，还是细胞遗传学高危患者中，D-Vd方案相较于Vd方案均显著获益。既往接受过硼替佐米治疗的患者（HR，0.36；95%CI，0.25-0.53）、老年患者（HR，0.36；95%CI，0.20-0.62）、IIS三期患者（HR，0.40；95%CI，0.19-0.85）、肾功能不全患者（HR，0.43；95%CI，0.23-0.82）、首次复发患者（HR，0.40；95%CI，0.21-0.77）、细胞遗传学高危患者（HR，0.41；95%CI，0.23-0.71）和最近一次治疗方案无效的患者（HR，0.42；95%CI，0.27-0.65）。LEPUS研究的最新数据将进一步支持D-Vd作为中国RRMM患者新的标准治疗方案。
医脉通：11月22日，国际著名期刊Journal of Clinical Oncology发表了CASTOR研究随访六年最新进展。作为LEPUS研究的通讯作者，能否请路瑾教授谈谈这两项研究的相似点和区别？
路瑾教授：CASTOR研究是针对RRMM人群在全球开展的一项随机、多中心的Ⅲ期研究，其临床研究方案与我国的LEPUS研究方案相似，旨在证明D-Vd方案相较于Vd方案，能够为RRMM患者带来更好的深度缓解和临床获益。此次文章发表的最大亮点在于中位随访超过6年时间（72.6个月），首次证明了D-Vd方案在RRMM患者中的OS获益（中为生存时间OS：D-Vd: 49.6个月 vs. Vd: 38.5个月）3。
全球CASTOR研究与中国LEPUS研究相辅相成，无论是在PFS还是OS方面，D-Vd方案治疗中国RRMM患者获得了与CASTOR研究相似的生存获益；随着随访时间的延长，D-Vd方案进一步延长了患者的生存获益，尤其是首次复发MM患者中；由此可见，LEPUS研究随着随访时间的延长，与CASTOR研究相似，会进一步体现D-Vd方案对RRMM患者的临床获益。
在安全性方面，无论是在CASTOR研究还是中国LEPUS研究中，D-Vd方案治疗RRMM患者整体安全性可控，并未发现新的安全性事件发生。值得注意的是，我们在中国LEPUS研究中发现，3/4级淋巴细胞减少症和感染的发生率，不论在试验组还是对照组，都略高于全球CASTOR研究，这意味着未来我们血液科医生在治疗国内RRMM患者时，需要早期关注感染的预防和管理。
医脉通：您对含达雷妥尤单抗方案在RRMM患者中的应用有哪些展望？RRMM未来还有哪些值得探索的研究方向？
傅卫军教授：达雷妥尤单抗作为新型作用机制的免疫治疗药物，高效低毒的特性使其与现有药物联合成为可能，并且具有协同作用。目前已经开展了诸多达雷妥尤单抗相关的临床试验，仍需明确的是达雷妥尤单抗与哪些药物联合能产生更优的疗效、应用哪些生物标记物能助力最佳治疗方案的选择。
路瑾教授：随着未来骨髓瘤治疗领域的药物越来越多，CAR-T和双抗的问世，我们的血液科医生将会有更多的“武器”治疗骨髓瘤患者。根据不同类型的患者，对“症”下药，精准治疗，将会成为未来RRMM治疗的主流。达雷妥尤单抗作为免疫治疗的基石，与在研药物联合也许是RRMM未来值得关注的研究方向，期待达雷妥尤单抗与CAR-T、双抗（Teclistamab/Talquetamab）等联合以产生更好的协同作用。我们相信随着药物可及性不断增加，治疗手段也会越来越丰富，那么如何真正改善RRMM患者的整体生存也是今后值得探索的方向。
小结
在中国，达雷妥尤单抗联合硼替佐米、地塞米松已被广泛应用于RRMM患者的治疗，尤其是首次复发骨髓瘤患者。路瑾教授携手傅卫军教授第一时间公布了D-Vd方案在中国RRMM患者人群LEPUS研究的最新进展。与全球CASTOR研究结果相似，中国LEPUS研究表明D-Vd方案在治疗RRMM患者方面，相较于Vd方案，进一步提高患者的缓解深度，延长患者的无进展生存时间，提高患者的生活质量。在亚组分析中，无论是老年、虚弱、IIS三期、肾功能不全、首次复发患者，还是细胞遗传学高危患者中，D-Vd方案相较于Vd方案均显著获益。期待未来随着随访时间的延长，为中国RRMM患者在接受D-Vd方案治疗后，可显著提高患者的生存获益提供有力的证据。
路瑾 教授
主任医师 副教授 博士生导师
北京大学人民医院，北京大学血液病研究所
主要进行多发性骨髓瘤、原发系统性淀粉样变性、淋巴瘤、细胞免疫治疗等的临床以及实验室的研究。
中国医师协会血液科医师分会总干事、常委
北京医师协会血液医师分会会长
中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会副主任委员兼组织细胞疾病专业委员会副主任委员
中国老年医学会血液病学分会副会长兼多发性骨髓瘤学术委员会主任委员
中华医学会血液学分会浆细胞学组副组长
中国女医师协会血液病专业委员会多发性骨髓瘤及相关疾病专业学组副组长
中国及国际原发系统性淀粉样变性协作组成员
国际骨髓瘤工作组、亚太骨髓瘤工作组委员
国际肾脏与单克隆免疫球蛋白病研究组委员
傅卫军 教授
同济大学附属上海市第四人民医院血液科主任
上海医药行业协会血液转化专委会副主委
中国医药教育协会骨髓瘤专委会副主委
中华医学会血液学专委会诊断学组委员
中国医师协会骨髓瘤专委会委员
中国药品监督管理研究会细胞与基因治疗监管研究专委会委员
中国人体健康促进会浆细胞疾病专委会常务委员
亚洲骨髓瘤网委员
参考文献：
[1] 中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订），中华血液学杂志.
[2] Weijun. Fu et.al, Clin Lymphoma, Myeloma and Leukemia, Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone versus Bortezomib and Dexamethasone in Chinese Patients With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma: Updated Analysis of LEPUS, 2022.
[3] Pieter. Sonnveveld et.al, J Clin Oncol, Overall Survival With Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone in Previously Treated Multiple Myeloma (CASTOR): A Randomized, Open-Lable, Phase III Trial, 2022.
EM-117940 Content Approved Date ：11/29/2022
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