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慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病,主要发生在中老年人群。近年来,CLL的基础与临床研究,特别是新药治疗方面取得了巨大进展,抗CD20单抗、BTK抑制剂、BCL-2抑制剂等新药的出现为CLL患者带来了新希望。中山大学附属肿瘤医院梁洋教授在第七届抗白血病·淋巴瘤国际高峰论坛会议上以“慢性淋巴细胞白血病诊疗进展”为题,介绍了CLL的治疗进展。
传统免疫化疗治疗CLL的局限
梁洋教授表示,在新药时代来临之前,化疗是治疗CLL的主要手段,既往研究结果表明,
此外,部分CLL患者对化疗耐受性差,免疫化疗方案≥3级不良事件(AEs)发生率较高,一定程度上影响了治疗和患者的生存质量。因此,传统治疗时代,CLL治疗的有效性和安全性都亟待提高。
BTK抑制剂开启CLL靶向治疗新纪元
BTK抑制剂的出现开启了CLL靶向治疗的新纪元,CLL患者拥有了更多的治疗选择。多项比较BTK抑制剂±利妥昔单抗或
与传统免疫化疗相比,
新型靶向药物联合下的治疗模式转变
尽管BTK抑制剂疗效显著、安全性更高,但BTK抑制剂单药长期治疗仍然存在未被满足的需求:患者的缓解深度有限、部分患者会产生耐药性、老年患者依从性较差、持续数年或数十年治疗的经济压力大等。基于上述问题,靶向药物联合治疗下采取以清除MRD为目的的限时治疗模式为CLL的治疗提供了新思路。
MRD驱动的有限疗程治疗主要有4种治疗方案:BTK抑制剂+抗CD20单抗+FC;BTK抑制剂+BCL-2抑制剂;BCL-2抑制剂+抗CD20单抗;BTK抑制剂+BCL-2抑制剂+抗CD20单抗。
BTK抑制剂+抗CD20单抗+FC
多项研究表明,Ibr+抗CD20单抗+FC方案可以有效提高初治CLL患者的缓解深度,达到较为优秀的微小残留病阴性(uMRD)率,其中iFCG方案uMRD率可达98%,疗效显著。
BTK抑制剂+BCL-2抑制剂
初治CLL/SLL方面:CAPTIVATE研究在初治CLL/SLL患者中评估了一线Ibr+
R/R CLL方面:Clarity研究长期随访结果显示:50例可评估的复发难治患者中,1例患者38个月后实现了停药,18例因MRD阴性停止治疗的患者中,14/18(77.8%)例患者MRD仍<10-4,且只有1例肿瘤溶解综合征的发生,其余副作用轻微可控;IMPROVE研究探索了Ven单药序贯Ibr+Ven治疗R/R CLL的疗效,结果显示:Ven单药uMRD率为45%,Ibr+Ven方案uMRD率为84%。
BCL-2抑制剂+抗CD20单抗
Murano研究对比了维奈克拉(2年)+利妥昔单抗(6个疗程)vs BR(6个疗程)在R/R CLL患者中的疗效;CLL14研究对比了维奈克拉(1年)+奥妥珠单抗vs苯丁酸氮芥(1年)+奥妥珠单抗在初治CLL患者中的疗效。上述两项研究均表明Ven+抗CD20单抗方案的PFS优于化学免疫疗法,且高uMRD率患者的PFS更长。此外,CLL14研究还表明,在Ven+抗CD20单抗方案治疗后疾病进展的患者使用BTK抑制剂作为二线治疗仍然有效。
BTK抑制剂+BCL-2抑制剂+抗CD20单抗
BTK抑制剂Ibr、阿卡替尼、
此外,朱军教授团队进行的一项分析Ibr和阿卡替尼诱导的线粒体凋亡通路功能改变的研究表明,BTK抑制剂能提高CLL细胞的BCL-2蛋白依赖性,同样也支持了BTK抑制剂+BCL-2抑制剂临床试验的发展,提供了临床前的循证医学依据。
基于上述4种治疗方案的研究结果,MRD驱动的有限疗程治疗模式似乎给患者带来了深度缓解后停药的希望,可以更好地满足患者的临床需求。但未来仍需国内外专家共同努力,积极探索适合CLL患者的治疗模式。
CLL Richter转化治疗进展
最后,梁洋教授介绍了Richter's综合征(RS)转化的治疗进展,RS转化患者生存预后较差,BTK抑制剂治疗的CLL患者可降低RS转化的发生率,改善CLL患者的无治疗生存期(TFS),新型靶向药在RS转化患者进行了多种尝试,尤其以免疫检查点抑制剂为基础的联合方案获得了不错的疗效,未来值得进一步探索研究。
梁洋 教授
中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科科主任、研究员、博士生导师
华南肿瘤学国家重点实验室课题组长
中华医学会血液学分会
中华医学会血液学分会中西整合医学学组委员
中国老年医学学会血液学分会第一届委员会MDS学术工作委员会委员
广东省医师协会血液科医师分会常委
广东省高层次引进人才,珠江人才计划,中山大学“百人计划”学者
上海交通大学瑞金医院上海血液学研究所博士,耶鲁大学肿瘤中心血液系博士后,专业方向血液肿瘤发病机制及靶向治疗
主持参与多项国家自然科学基金及省部级项目,在Cancer Cell等高水平同行评议专业杂志发表多篇临床及科研文章,累计引用次数1900余次,同时为Leukemia, JITC等高水平国际杂志审稿人
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