编辑：Yuna

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第二十五届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会于11月5日在京盛大召开。会议聚焦肿瘤临床前沿，邀请国内、外著名的专家学者做精彩的进展报告或讲座，力求全面、准确地反映临床肿瘤学领域的新观念和新动态。会议期间，医脉通有幸邀请到山东第一医科大学第一附属医院王俊教授解读了免疫治疗及相关不良事件的诊疗要点与管理经验。

专家简介

- 王俊 教授 -

山东第一医科大学第一附属医院 肿瘤内科副主任

主任医师，博士，博士生导师

山东省肺癌研究所副所长

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

CSCO免疫治疗专家委员会副主任委员兼秘书长

CSCO患者教育专家委员会副主任委员

CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员

山东免疫学会理事

美国德克萨斯大学MD Anderson癌症中心访问教授

国家自然科学基金通讯评审专家

Frontiers in Immunology、精准医学杂志、肿瘤药学杂志编委

医脉通：随着免疫疗法在临床中的广泛应用，免疫治疗相关不良事件（irAE）也受到了普遍的关注，请您谈下irAE的特点？

王俊教授：自2018年第一个免疫检查点抑制剂上市至今，免疫治疗已应用了一段时间，临床上对irAE的管理已积累了相关经验。irAE主要有以下特点：第一，免疫治疗与化疗、靶向治疗的抗肿瘤作用机制不同，化疗具有细胞毒作用，通常可引起骨髓抑制、脱发、恶心、呕吐，化疗通常直接攻击器官，尤其是新陈代谢比较快的器官和组织首先会受到攻击。靶向治疗主要作用于某一信号通路，例如EGFR信号通路——可促进肿瘤的生长并对脏器功能具有重要维持作用，因此靶向治疗通常会引起皮疹、腹泻等不良事件，对比化疗引起的不良事件（AE）较轻。

与前两者不同，免疫治疗的主要机制是免疫反应，免疫系统被激活的同时，也会释放免疫相关的杀伤因子，例如γ-干扰素等。这些细胞因子会攻击正常的组织和器官，从而产生一系列类似于自身免疫性疾病的临床特征，包括皮疹、免疫性肌炎、关节炎、肝炎、心肌炎，irAE发生范围较广泛，任何能够产生免疫反应的器官或组织，都可能产生irAE，这是免疫治疗与其他疗法发生机制的不同之处。

第二，临床表现不尽相同，免疫治疗的irAE包括免疫性肝炎、内分泌毒性、皮肤毒性等。第三，irAE出现时间较晚，一般不会在治疗之后立即出现，化疗一般在一周之内会引起AE，而免疫治疗通常在6个月以内，可能在治疗开始的第二、三个月、甚至第四、五个月之后才开始出现irAE，时间上有延迟。这与免疫治疗的起效需要一定时间相关。

第四，irAE的发生较为隐匿，有时会被忽视。例如当周接受化疗的患者，下周随访一般会出现化疗相关AE。而免疫治疗后可能很长时间才会出现irAE，若不进行密切追踪，很可能被忽略。王俊教授指出，临床实践中曾遇到一例患者，该患者接受3周期免疫治疗后非常稳定，未出现irAE，但居家期间的间歇期出现了皮疹——按照分级为3级（发红、脱屑），患者没有感到特别难受，但生活质量受到一些影响，患者自认为是食物引起的过敏，没有及时和临床医生沟通。基于irAE的这些特点，临床上应做好宣教，居家期间做好自我管理非常重要。

医脉通：对于大多数irAEs，可以通过暂停给药±糖皮质激素控制和逆转；少数需要加用免疫抑制剂和终生停药，糖皮质激素是否会影响免疫治疗的疗效？

王俊教授：免疫治疗从机制上讲是激活免疫反应，因此对抗irAE也需要免疫相关的方法——免疫抑制剂。临床上，免疫抑制剂既往主要用于自身性免疫疾病，包括风湿性疾病、强直性脊柱炎、银屑病、干燥综合征等。临床治疗过程中，如果出现类似的症状，就需要用到免疫抑制剂。临床上应用的免疫抑制剂包括激素、细胞因子抗体，例如肿瘤坏死因子（TNF）-α抑制剂（英夫利西单抗）、抗白细胞介素（IL）-6受体（IL-6R）单抗托珠单抗等。还有阿巴西普、alemtuzumab、抗胸腺细胞球蛋白治疗等，最常使用的是糖皮质激素。

已有研究显示，常规使用激素治疗不会影响免疫治疗疗效。但是，免疫抑制剂的使用需要注意以下事项：免疫治疗的疗效与激素的使用时机有一定相关性。对于免疫治疗之前已经在使用激素的患者，例如有些患者使用激素来治疗乏力、水肿较长时间，再启用免疫检查点抑制剂时，疗效疗效有可能被弱化。对于某些患者，激素使用时间与免疫检查点抑制剂治疗的间隔较短，例如免疫治疗后，不到两个月出现irAE，这个时间节点使用激素可能对免疫治疗疗效有影响。即，免疫治疗后出现毒性越早，又要使用激素治疗，可能会有一定程度的影响。

在相关irAE（例如皮疹、垂体炎）发生时，不可能完全停掉激素治疗，这时需要较低剂量维持治疗。在低剂量激素治疗情况下，同时使用免疫检查点抑制剂，不会弱化疗效。例如免疫性肠炎，在同步使用英夫利西单抗情况下，使用免疫检查点抑制剂，并不会弱化疗效。

总体上，在必须使用激素的情况下，尽量不要太早应用，避免太大剂量，尽量避免时间跨度太长。临床上更好地使用激素治疗irAE，需要注意：第一，要对患者密切关注；第二，需要邀请相关科室医生给予动态、综合的治疗方案，例如风湿免疫科、呼吸科等。对于激素和免疫检查点抑制剂的同时使用，需要根据不同的应用场景给予不同的方案。

医脉通：免疫联合已成为当前肿瘤治疗的发展趋势，irAE的发生率会更高，在诊疗过程中需要注意哪些关键问题？在不能明确是非免疫治疗药物引起的irAE时，应如何处理？

王俊教授：临床上，联合治疗是目前的主流方案，免疫单药的应用机会不多。肺癌和胃癌治疗领域，免疫联合化疗最为常用。其他的联合方案也在慢慢探索中，将来也会写入指南，例如伊匹木单抗+PD-1单抗的联合，再有Tremelimumab+PD-1单抗的联合已在肾癌、肝癌领域获批了相关适应证。这些联合方案可能会增加irAE的发生率，严重程度也会有所增加。

在免疫联合治疗过程中，需要考虑风险人群相关问题，例如对于非小细胞肺癌同时伴有COPD或间质性肺病的患者，如果采取联合治疗方案，那么免疫性肺炎的发生率就会更高些，双免疫疗法可能会增加皮疹等皮肤毒性和垂体炎的发生率。

对于这部分患者的管理，首先需要密切追踪，因为这部分患者的发生率和严重程度都会增加，联合方案引起的irAE也可能提前，与一般人群免疫治疗出现时间（中位时间为3个月）相比，这类人群采用免疫联合治疗时出现irAE的时间可能提前至一个月左右。因此这部分患者的监测频次需要增加，以便及时发现和处理irAE。

临床上，对于不能明确是否免疫治疗引起的irAE时，常规措施为按照一般原则管理AE。例如，当患者使用免疫治疗+化疗或者靶向治疗后出现免疫性肝炎（转氨酶升高、胆固醇升高）。一般在一周以内，需要进行护肝处理、肝功监测等，如果常规措施均不能很好地降低或完全解决irAE，需要切换至irAE的管理模式。一定情况下可给予激素治疗，并应进一步活检明确是否为免疫治疗引起的irAE。

IrAE的诊断非常复杂，属于排他性诊断，在临床诊断过程中，有时需要边诊断边处理。在某些紧急情况下，临床上会先按照irAE来管理，后续病理检查证实了发生机制，将进一步指导治疗决策。对于比较凶险的重症出现时，例如出现严重心脏毒性的情况下，来不及等到病理诊断结果，需要及时应对和处理。

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