每一个未知世界的开启，都有先驱者勇敢预见；每一段暗夜潜行的征程，都有点灯者无畏引路。“弥题星解——解锁DLBCL治愈新标准”系列报道，深挖弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗中的难题，探讨临床未满足的需求；结合临床研究、中外真实世界治疗经验，共同探索DLBCL的精准诊疗新标准。
本期弥题
≥2次复发/难治（R/R）DLBCL患者预后差，治疗手段极为有限，虽然CAR-T治疗改善了3L+R/R DLBCL患者的预后，但存在造价高昂、普及性低等不足，并且仍有约一半的患者CAR-T治疗后早期进展。那么，CAR-T治疗失败的患者该何去何从？挽救治疗是否无计可施？
星解专家
3L+R/R DLBCL患者存在巨大未满足的需求
DLBCL是最常见的
后线患者治疗手段极为有限，预后差
≥2次复发/进展的DLBCL患者的治疗手段极为有限，只能接受异基因造血干细胞移植（allo-SCT）、入组临床试验、使用与前线治疗不交叉耐药的化疗、接受嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）治疗或姑息性治疗等3。
但这些治疗方案效果并不理想，SCHOLAR-1研究显示R/R DLBCL患者后线治疗客观缓解率（ORR）约为26%，完全缓解（CR）率仅为7%，中位总生存期（OS）仅有6.3个月1。可见DLBCL患者后线治疗疗效差、生存率低、治愈可能性低，临床上存在巨大的治疗需求，亟需更有效的治疗方案。
CAR-T治疗普及性低，治疗失败患者挽救治疗无力
CAR-T细胞治疗自问世以来，在血液肿瘤治疗领域显示出较大的优势和潜力，但目前已上市的CAR-T疗法普遍需要个性化定制，存在价格昂贵、制备耗时、普及性低等不足，神经毒性也限制了CAR-T细胞治疗的广泛使用4。
令人遗憾的是，即使接受了CAR-T治疗，大多数患者最终仍会再次复发进展。一项回顾性分析显示CAR-T治疗后中位随访12.9个月后，49%患者发生进展5，治疗前肿瘤代谢体积（MTV）、性别（男性）、年龄、既往治疗线数、国际预后指数（IPI）评分及美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分等与较高的复发风险相关5,6。
目前对于CAR-T治疗失败患者的后续治疗尚无标准方案，一项回顾性研究中CAR-T治疗失败后26%患者接受支持性治疗，74%患者接受进一步治疗，常用的治疗方案包括免疫检查点抑制剂、
绝境求生，Pola为R/R DLBCL患者后线治疗带来新选择
为满足R/R DLBCL患者的治疗需求，研究者们不断探索。维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，简称Pola）作为全球首个靶向CD79b抗体药物偶联物（ADC）脱颖而出，其联合治疗方案Pola-BR（Pola、
GO29365研究助力Pola-BR方案获批，疗效强劲
GO29365研究8显示，与BR相比，Pola-BR方案显著改善了R/R DLBCL患者的最佳CR率、无进展生存期（PFS）和OS近3倍，死亡风险降低58%（图1），且具有可耐受的安全性特征，不良反应可控。
图1 GO29365研究结果：PFS、OS
值得一提的是GO29365研究中45%患者接受过≥3线治疗。Pola-BR方案最佳CR率高达约58%（图2），与CAR-T的CR率40%-58%范围相似（非头对头比较）9-12。
图2 GO29365研究结果：最佳CR率
Pola-BR方案后线应用疗效可靠，且可减少患者对化疗的交叉耐药
CAR-T治疗失败的患者，通常既往经多线治疗，在后续治疗方案的选择中需关注与前线的化疗方案不交叉耐药。BR方案在DLBCL的一线、二线治疗中应用相对较少，Pola-BR方案能减少患者对化疗的交叉耐药8，同时避免铂类治疗方案可能发生重叠神经毒性的风险13。另外RWD也证明BR方案在R/R DLBCL人群中的OS与含铂方案R-GemOx（利妥昔单抗联合
图3 BR和R-GemOx方案治疗R/R DLBCL的疗效相似
RWD研究验证Pola联合方案疗效，可作为CAR-T治疗失败后患者新选择
作为临床研究的延伸，真实世界研究（RWD）提示，若CAR-T治疗失败，Pola联合方案仍可作为有效的挽救治疗方案。
一项美国纳入400例接受CAR-T治疗患者的多中心回顾性研究显示，中位随访22.4个月，47.5%患者CAR-T治疗后进展，其中65.5%患者接受后续治疗，后续治疗中Pola-BR的ORR和CR率最高，分别为73%和40%，中位PFS达136天（图4）15。
图4 美国真实世界研究
另一项纳入133例患者的英国真实世界研究中，19例CAR-T失败后接受Pola-BR挽救治疗，结果显示，仍有大于40%患者可从Pola-BR挽救中获得缓解，近20%患者获得CR（图5）16。
图5 英国真实世界研究
综上所述，Pola联合方案疗效可靠、无特别CRS等安全性顾虑，且即用型药物应用方便，为R/R DLBCL患者后线治疗及CAR-T治疗失败的患者提供了一种新的治疗选择。并且在2022年NCCN临床实践指南：B细胞淋巴瘤和中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南中，Pola-BR方案均被推荐用于R/R DLBCL患者。目前，Pola-BR已在全球60多个国家/地区获批治疗R/R DLBCL患者，并预计即将在中国获批上市，这将为更多DLBCL患者带来希望。
星解语录
四川大学华西医院牛挺教授：近年来，尽管R/R DLBCL取得了诸多进展，但仍然有着巨大的未满足的临床需求，特别是对于CAR-T治疗失败的患者，常被认为丧失治愈可能性，治疗选择极为有限，亟需更有效、毒性更小、更广泛可用的疗法。研究证实Pola-BR是R/R DLBCL患者的一种有潜力的治疗方法，可诱导足够的反应率，具有可接受的毒性，而且可作为CAR-T治疗失败后有效的挽救治疗方案。除了在R/R DLBCL领域的最新进展，Pola在初治DLBCL领域亦有重大突破，POLARIX研究证实Pola-R-CHP（Pola联合利妥昔单抗、
西安交通大学第一附属医院贺鹏程教授：DLBCL是一种可治愈的疾病，在一线标准治疗后，约60%的患者不需要进一步治疗。然而，由于目前缺乏有效的治疗方案，R/R DLBCL总体预后不良，尤其是3线以上患者，结局极差。CAR-T细胞疗法可以说是为血液肿瘤的治愈带来了突破，但定价和患者可及性限制了CAR-T细胞治疗的广泛应用，而且制备周期长，对CAR-T治疗适用的三线及更后线的患者，等待周期中出现疾病迅速进展的风险很高，患者可能“等不起”。创新ADC药物Pola的价格相对更为实惠，且即用型药物更加便利，为后线患者提供了治疗新选择。不论是临床研究还是真实世界数据，都验证了Pola的疗效，期待Pola尽快在中国上市，为DLBCL患者带来新的希望。
牛挺 教授
医学博士，主任医师，教授，博士生（后）导师
四川大学华西医院血液内科主任
美国MD安德森肿瘤中心博士后访问学者
中华医学会血液学分会常委，淋巴细胞疾病学组副组长
中国血液病专科联盟副理事长
中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委
中国初级医疗保健基金会血液病公益项目专家委员会副主委
中国医药教育协会血液专委会副主委，止血与血栓分会副主委
中华医学会《国际
国家药品监督管理局药品审评中心外聘专家
四川省医学会血液学分会候任主任委员
四川省血液内科医疗质量控制中心业务主任
四川省和四川省卫健委学术技术带头人
贺鹏程 教授
教授，医学博士，博士研究生导师
现任西安交通大学第一附属医院大内科副主任、血液内科主任、干细胞临床研究实验室主任
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中华医学会肿瘤学分会淋巴血液学组委员
中国医师协会血液科医师分会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
陕西省医学会血液病分会常委兼秘书
陕西省抗癌协会肿瘤免疫诊疗专业委员会主任委员
陕西省抗癌协会白血病专业委员会候任主任委员
主要从事恶性血液病的诊断、治疗和研究工作。主持结构优化的新型CART国际单中心临床研究项目等多项；主持国家自然科学基金等各类科研项目共12项。发表科研论文50余篇，其中SCI收录20余篇。主编著作1部，《造血干细胞移植规范化应用及进展》。荣获陕西省教育厅科技进步一等奖1项，陕西省科技厅科技进步二等奖2项。
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