滤泡性淋巴瘤（FL）是第二常见的
近期，吉林大学白求恩第一医院白鸥教授团队发表了一篇研究，使用SUVmax等3个指标组成的列线图来预测FL中ETF高危患者，有助于筛出可能从个体化靶向治疗中受益的患者亚群。为此，医脉通特邀白鸥教授结合多年的临床经验和研究成果，分享FL的预后模型探索与个体化治疗。
医脉通：近年来FL治疗取得了较大进展，但仍有部分患者预后不佳，请您结合临床经验谈谈目前FL诊治中还存在哪些未被满足的需求？FL预后不佳与哪些因素有关？
白鸥 教授：FL来源于成熟的B细胞，在欧美国家占非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的20％以上，在我国占比略低，约为10%，但发病率呈逐年增加的趋势。随着抗CD20单抗的应用，FL的治疗疗效明显提升，中位生存期可达18年1。但是仍存在许多未被满足的临床需求，在治疗中需要高度关注以下几个严重影响FL预后的问题：（1）关注FL疾病早期进展，约20％的患者在初次治疗2年内进展（POD24）或复发，即早期治疗失败（ETF），而且POD24/ETF是FL患者预后不良的独立危险因素，这部分患者生存预后很差。（2）目前大部分FL患者无法完全治愈，会经历反复复发。FL患者随着复发次数增加，预后越来越差，故在治疗中要尽可能延长首次出现疾病进展和复发的时间。（3）关注FL大细胞转化，FL患者诊断后每年约有3%患者会出现大细胞转化，而且相较于最初诊断为
医脉通：FL在临床和分子上都具有高度异质性，尽早识别ETF高危患者对选择治疗方案、改善预后至关重要，请您简单介绍一下目前如何识别ETF高危患者，现有的预测模型有哪些不足？
白鸥 教授：自2004年第一个预后评估模型FLIPI-1问世以来，到现在已有近20种预后评估模型，包括FLIPI-1、FLIPI-2、PRIMA-PI、23-基因、POD24-PI、FLEX、Bio-FLIPI等，各预后模型从不同的角度对FL进行预后评估，各有千秋。
但是，现有的预后模型在预测ETF方面仍有一定的局限性，FLIPI-1、FLIPI-2单纯从临床因素预测ETF，准确性较低；其他模型可能需要患者进行基因检测、分子生物标记物检测等，这在基层医院较难普及，且增加患者经济负担，所以在临床实践中推广受限。总之，临床上缺少方便、简单、可及且不增加医生、患者负担的预测模型，目前尚无方法可在诊断时准确地预测出患者早期进展的风险。
医脉通：据了解，您及团队建立了由3个自变量（SUVmax≥12、Ki67>40%、β2MG>3 mg/L）组成的列线图，用来预测FL中的ETF高危患者，能否请您简单介绍一下？
白鸥 教授：早在2012年，我们中心已经开始在FL患者治疗前对其进行PET/CT评估，到2021年已积累200余例患者。本研究共纳入127例符合条件的FL患者，这些患者初始治疗方案均为含抗CD20单抗的联合方案，即免疫化疗。
本次发表的研究2中，我们应用SUVmax≥12、β2MG>3mg/L和Ki67>40%三个指标构建了一个列线图（图1），用来预测这127例FL患者（培训队列）的ETF风险，并使用杜克大学医学中心的数据进行验证（验证队列，n=95）。
图1 FL 预后评估列线图
结果显示，该列线图能够较为准确地预测ETF高风险患者，训练队列的敏感性为70.8%，特异性为83.5%；验证队列的敏感性为84.2%，特异性为68.4%。
此外，我们将两个队列的患者分为ETF低危、中危、高危3个亚组（评分：0-57.5、67.5-100和>100），结果显示两个队列中3个亚组相应的5年无进展生存期（PFS）、5年总生存（OS）率均有显著差异（图2）。
图2 训练队列和验证队列三个亚组的PFS、OS
值得一提的是，该预后模型所用的3个指标SUVmax、β2MG、Ki67分别是PET/CT、血液检测、病理的常用指标，在临床中相对容易获取，故该预后模型更为简单方便、实用，可及性高。
注释：PET/CT：正电子发射型计算机断层扫描；SUVmax：最大标准化摄取值；β2MG：β-2微球蛋白。
医脉通：请您结合临床经验，谈谈对于ETF高危患者，如何进行个体化治疗从而减少疾病复发和早期进展？ETF高危患者能否从新型抗CD20单抗
白鸥 教授：若在治疗前预测患者可能发生POD24/ETF，通常我们会优先选择含新型抗CD20单抗奥妥珠单抗的治疗方案。这主要是基于全球III期GALLIUM研究3的结果，GALLIUM研究显示，在初治的FL患者中奥妥珠单抗能够很好的克服早期治疗失败，降低POD24发生的风险。中位随访34.5个月，奥妥珠单抗联合化疗方案（G-化疗）使初治FL患者的POD24风险降低46%（HR 0.54; 95% CI: 0.39, 0.75；P=0.0003）（图3）。可见，对于POD24/ETF高危患者，含奥妥珠单抗的方案是很好的治疗选择。
图3 GALLIUM研究结果：POD24
另外，筛选出ETF/POD24高危患者后，我们会督促患者进行基因二代测序，再结合二代测序结果精准地选择靶向治疗联合方案，例如患者伴有EZH2突变，则推荐选择联合CHOP方案（
总之，我们会结合预后评估模型和二代测序的结果，对高危患者进行个体化的精准靶向治疗，从而提高患者治疗疗效，减少疾病进展或复发。
医脉通：在精准治疗时代，请您谈谈对FL个体化治疗未来的展望。
白鸥 教授：随着淋巴瘤分类逐渐细化，现在已发展为结合患者的细胞形态学（Morphology）、免疫学（Immunology）、细胞遗传学（Cytogenetics）和分子生物学（Molecular）四方面进行MICM分型，其治疗也趋向于根据MICM分子分型进行精准靶向治疗，未来淋巴瘤的治疗将是以标准治疗为基础的个体化精准靶向治疗。简言之，就是一方面对无高危因素的患者进行标准的规范治疗；另一方面对高危患者进行个体化的精准靶向治疗。
随着治疗方案的不断优化，现在已有多种淋巴瘤可达到治愈，成为可治愈的肿瘤；而像FL这样尚不能达到治愈的淋巴瘤，也可成为像高血压、糖尿病一样可管理控制的慢病。不论是FL还是其他淋巴瘤，其治疗目标是一致的，即对于低危患者，使达到治愈或像慢病一样能够控制的患者比例提高；对于高危患者，使危及生命的患者比例降低。此外还需注意，对于低中危或无治疗指症的FL患者不要过度治疗，避免由于治疗带来的不利因素影响患者的生活质量和生存期。总之，最终目的是使淋巴瘤患者总体的治疗疗效获得较大的提升。
小结
FL目前仍难以治愈，早期治疗失败严重影响患者预后。白鸥教授团队应用SUVmax、Ki67、β2MG组成的列线图简单、方便，可在诊断时有效识别FL早期治疗失败高危患者，指导优化临床治疗。新型抗CD20单抗奥妥珠单抗可显著降低FL患者早期进展，结合基因分型选择个体化的精准靶向治疗方案有望进一步改善临床疗效，惠及更多FL患者。
白鸥 教授
吉林大学白求恩第一医院血液科副主任
吉林大学白求恩第一医院淋巴瘤专病联盟负责人
中华医学会血液学分会第11届委员会淋巴细胞疾病学组委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）第三届理事
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
CSCO 中国抗淋巴瘤联盟(UCLI)常委
中国抗癌协会第5届肿瘤临床化疗专业委员会常委
中国老年医学学会血液学分会第一届委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常委
CSCO 中国抗白血病联盟(UCLI) 委员
参考文献：
1. Tobin JWD, Keane C, Gunawardana J, et al. Progression of Disease Within 24 Months in Follicular Lymphoma Is Associated With Reduced Intratumoral Immune Infiltration. J Clin Oncol. 2019 Dec 1;37(34):3300-3309.
2. Wan X, Guo W, Wang X, et al. Improving the prognostic ability of PET/CT SUVmax to identify follicular lymphoma with early treatment failure. Am J Cancer Res. 2022 Aug 15;12(8):3857-3869.
3. Seymour JF, Marcus R, Davies A, et al. Association of early disease progression and very poor survival in the GALLIUM study in follicular lymphoma: benefit of obinutuzumab in reducing the rate of early progression. Haematologica. 2019 Jun;104(6):1202-1208.
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