菲常大咖说 | 蔡真教授：MRD在MM治疗中的临床意义_多发性骨髓瘤

菲常大咖说 | 蔡真教授：MRD在MM治疗中的临床意义

2022-09-27

关键词：多发性骨髓瘤

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蔡真

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多发性骨髓瘤（MM）是一种以克隆性浆细胞恶性增殖为特征的疾病，发病率在血液系统恶性肿瘤中排名第二位，目前仍无法治愈。多种新药的应用，MM患者预后得到显著改善，但几乎所有患者最终仍会复发。微小残留病（MRD）的持续存在被认为是复发的根源。因此，MRD检测得到越来越多研究者的关注。全球大量证据表明MRD检测在MM患者预后评估上具有重要意义，也有可能替代无进展生存（PFS）和总生存（OS）成为临床试验终点，并且对MM患者的动态危险分层和指导治疗具有积极作用。本期菲常大咖说特邀浙江大学医学院附属第一医院蔡真教授分享MRD在MM治疗中的临床意义。

二代流式细胞术（NGF）和二代测序（NGS）是评估MRD最常用的技术

MM的缓解评估，传统上依赖于应用血清蛋白电泳（SPEP）和/或免疫固定电泳（IFE）测定血清和尿液中M蛋白、骨髓检测浆细胞比例以及存在软组织浆细胞瘤三个参数检测^[1]。MRD代表上述技术无法检测到的持续存在疾病，并可能导致复发。国际骨髓瘤工作组（IMWG）疗效标准^[2]将MRD检测定义为在完全缓解（CR）患者中不存在克隆性浆细胞的基础上进行的检测，其检测敏感降度达10^-5。

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图1. 骨髓瘤细胞数与疾病负担关系图

MRD的检测包括NGF、NGS、质谱法（MS）、免疫组化和PET-CT/MRI等。其中，NGS应用多个引物对重叠的免疫球蛋白基因片段进行测序，并应用参考基因组作为支架进行重组，最高敏感度<1×10⁶^[3,4]；NGF可根据细胞表面标志物表达的差异，区分骨髓标本中的正常和异常浆细胞，敏感度达2–4×10⁶^[5,6,7]；MS是一种微创且无需骨髓（BM）标本的检测方法，血液MS-MRD评估已被证明可替代骨髓NGS/NGF-MRD评估，但需要临床验证^[2]。全身PET-CT/MRI同样作为一种微创检测法，无需BM标本，作为NGS/NGF的补充方法，可以克服斑片状骨髓浸润和检测髓外病变，以及流式/分子技术的局限性，例如异质性^[8]。IMWG疗效标准将MRD阴性定义为通过NGF或NGS技术，最低检测敏感度为10⁵个有核细胞中可检测出一个克隆性浆细胞。在IMWG MRD疗效标准的推荐中，NGS和NGF是评估MRD状态最常用的技术^[2]。

MRD评估的预后价值大有可观

1. MRD阴性预后价值高于CR，是PFS获益的有效预测指标

有关新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）的三项PETHEMA/GEM试验的汇总分析^[9]显示，与传统疗效评估相比，MRD阴性提供了一个更好的预后结果（如图2）。与达到CR相比，MRD阴性状态评估PFS和OS更为灵敏。

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图2. NDMM中三项PETHEMA/GEM试验的汇总分析（n=609）^[9]

一项探索MRD对PFS预后价值的Meta分析^[10]表示，符合移植条件和不符合移植条件的NDMM患者，以及R/R MM患者的疾病进程中，与MRD阳性患者相比，达到MRD阴性的患者PFS获益更多（如图3）。由此可见，MRD阴性是以上几类患者PFS获益评估的有效预测指标。

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图3. MRD对PFS预后价值的Meta分析（n=8098）^[10]

2. 持续MRD阴性MM患者预后良好，MRD转阳MM患者预后不佳

骨髓瘤XI试验^[11]通过对自体造血干细胞移植（ASCT）后3个月和9个月的MRD状态和PFS和OS的相关性进行检测，结果显示在ASCT后3个月和9个月均持续MRD阴性或从ASCT后3个月时的MRD阳性转为ASCT后9个月时的MRD阴性对患者预后最为有利，ASCT后9个月时MRD阴性丢失与持续MRD阳性的患者预后相当（如图4）。

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图4. ASCT后3个月（n=750）和ASCT后9个月（n=326）时MRD状态对接受来那度胺维持治疗患者的PFS和OS的影响^[11]

符合移植条件的NDMM患者中MRD演化模式预测预后的纵向研究^[12]发现，24个月内失去MRD阴性与持续MRD阳性患者具有相似的不良结局；与失去MRD阴性或者MRD持续阳性的患者相比，持续MRD阴性24个月显著改善患者的PFS和OS（如图5）。因此，“持续” MRD阴性可定义为患者持续MRD阴性超过24个月，并保持至最后一次随访。此外，该研究表明，移植后24个月内持续规律的MRD检测可能有助于检测到早期复发。

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图5. MRD状态对PFS和OS的影响^[12]

3. 早期达到MRD阴性可改善MM患者预后

3期CASSIOPEIA研究^[13]已经证实，无论患者接受何种治疗，与诱导治疗后MRD阳性但巩固治疗后达到MRD阴性患者相比，诱导治疗后达到MRD阴性并在ASCT以及巩固治疗后维持MRD阴性状态的患者达到PFS的可能性较高（如下图）。可见，早期达到MRD阴性的患者预后更佳。

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图6. MRD阴性PFS^[13]

对于伴有高危细胞遗传学异常（HRCA）的患者而言，尽早（ASCT前）达到MRD阴性是其独立预后标志物。一项小型回顾性研究^[14]表明，在治疗早期（ASCT前）达到MRD阴性的患者，其预后较MRD阳性患者更佳（如图7）。然而，存在多个HRCA因素的患者MRD复阳和疾病早期复发的风险最高^[15]。

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图7. ASCT前合并细胞遗传学风险患者MRD相关的PFS （N=155）^[14]

4. 高危MM患者MRD阴性克服不良生存预后

PETHEMA/GEM2012MENOS65试验^[16]数据显示，在诱导/巩固治疗36个月后，伴HRCA的MRD阴性患者与标危MRD阴性患者的预后情况相当，MRD阴性或可克服高危MM患者的不良预后（如图8）。

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图8. 根据标危和高危患者的MRD状态对PFS和OS的影响（N=390）^[16]

与具有1个或0个HRCA因素的患者相比，具有≥2个HRCA因素的患者会更早失去MRD阴性，导致预后不佳^[15]。但具有≥2个HRCA因素的患者维持MRD阴性至1年，与具有1个HRCA因素的患者预后情况相当^[17]（如图9）。

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图9. FORTE研究中高危（n=243）和双打击（n=105）患者持续MRD阴性1年的4年PFS情况^[17]

小结

MRD是MM治疗达到CR后在体内残留的少量肿瘤细胞，与患者的不良预后息息相关。目前，NGS和NGF是MRD状态评估常用的检测技术，但其他非侵入性操作技术如外周血质谱法也正在积极地探索中。多项研究表明，MRD阴性的预后价值高于CR，是PFS获益的有效预测指标，早期达到并维持MRD阴性与最佳结局有关，且可能克服高危患者的不良预后，但失去MRD阴性也与不良预后相关。

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