阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种罕见且致命的血液系统疾病，发病机制为造血干细胞发生PIG-A基因突变导致补体调节因子功能受损，致使补体活化失控。PNH发病率约为每百万人口1～10例，以青壮年患者居多。患者会出现乏力、贫血、骨髓衰竭、血红蛋白尿、血栓等症状。目前国内尚缺乏针对病因的有效治疗手段，临床需求亟待满足。

据了解，PNH创新药物Crovalimab在近日举行的中华医学会第十八届全国红细胞疾病（贫血）学术会议中首次亮相，为PNH临床治疗带来了希望。基于此，医脉通特邀苏州大学附属第一医院吴德沛教授和天津医科大学总医院付蓉教授分享PNH诊疗现状，解读Crovalimab核心研究，并阐述创新药物带来的重要临床及社会意义。

医脉通：在血液罕见病领域，PNH患者如果不进行治疗，五年内的死亡风险高达35%。能否请您谈谈我国PNH的治疗现状？

付蓉教授：目前中国PNH患者的治疗手段较为局限，主要以对症治疗为主，包括输血、糖皮质激素、免疫抑制等。然而，传统疗法不仅溶血控制不佳，且因长期频繁治疗带来贫血、肺动脉高压、肾功能损伤、感染风险等难题；对于病情危重的患者，造血干细胞移植是唯一有可能治愈的手段，但配型困难、移植物抗宿主病（GVHD）、相关并发症发生等问题限制了其广泛应用。

C5补体抑制剂是国际指南推荐的标准治疗方案。15年前，第一代C5补体抑制剂在欧美国家上市，一定程度上改变了PNH患者的治疗结局。不过，补体抑制剂因各种原因至今未在中国上市可及。此外，当前使用补体抑制剂的患者中，有49%的患者仍可检出补体活性，补体活性持续存在可能进一步引发溶血，导致患者仍需进行输血治疗；仅约35%的患者的贫血症状得以恢复正常；且对于存在C5多态性的PNH患者，当前补体抑制剂治疗无应答；在给药方式方面，患者需每2周一次静脉输注，每次输液时间或超过35分钟，给患者及其家庭带来了诸多不便和长期负担。

总之，目前中国PNH治疗领域仍有诸多难题需要克服，临床对创新药物的需求尤为迫切。

医脉通：Crovalimab作为新一代C5补体抑制剂，这次在全国红细胞疾病（贫血）学术会议上首次亮相，能否请您结合相关研究谈谈Crovalimab的临床进展并分享一下中国临床研究者在这方面做出的努力？

付蓉教授：Crovalimab临床数据的公布为PNH治疗带来了希望。该药是罗氏通过连续单克隆抗体回收技术（Smart-Ig）工程化改造自主研发的新一代C5补体抑制剂，可以阻断补体C5裂解为C5a和C5b，有望抑制补体活化。在升级补体清除力的同时，Crovalimab在给药方式上实现了每四周一次、居家自行皮下注射，便利性更高，患者有望真正回归正常生活。Crovalimab的成功研发和临床研究的顺利推进与背后众多科研工作者的不懈努力密不可分。

COMPOSER研究是一项Crovalimab治疗PNH患者的I/II期开放标签适应性临床试验¹，结果显示：

➤Crovalimab能够阻断补体活性，控制血管内溶血（LDH应答）。所有未经依库珠单抗治疗的患者，终末补体活性被Crovalimab完全阻断，未经依库珠单抗治疗患者显示出即刻且持续的LDH降低；从依库珠单抗转换至Crovalimab的患者，终末补体活性被Crovalimab完全阻断，6例患者的LDH水平在Crovalimab治疗后降至＜1.5×ULN。

图1 未经依库珠单抗治疗的人群补体活性及LDH水平变化情况

图2 从依库珠单抗转换至Crovalimab的人群补体活性及LDH水平变化情况

➤治疗过程中总体输血需求下降。未经依库珠单抗治疗的人群从基线至第20周，输血避免率达80%；从依库珠单抗转换至Crovalimab治疗的人群输血避免率达74%。

➤Crovalimab对依库珠单抗无应答的C5多态性患者有效。

图3 Crovalimab治疗C5多态性患者后补体活性变化情况

➤长期随访研究发现Crovalimab能持续稳定地控制血管内溶血，大部分患者血红蛋白稳定，不依赖输血。

➤Crovalimab安全性及耐受性良好。无导致研究终止的治疗相关严重不良事件（SAEs）或AEs，最常见的AE为鼻咽炎、上呼吸道感染和头痛，突破性溶血（BTH）事件并不常见，仅为0.13个事件/治疗年。

基于前期取得的良好结果，临床随后开展了有关Crovalimab的III期临床研究（COMMODORE 1/2/3）。其中COMMODORE 1/2研究是正在进行的针对经治疗PNH患者或初治患者接受Crovalimab治疗的全球性III期临床试验。

COMMODORE 3研究则是一项 Crovalimab治疗中国初治成人/青少年（≥12岁）PNH患者的III期、多中心、单臂研究。该研究入组了50例中国患者，其共同主要终点是从基线期至第25周实现避免输血的患者比例和第5周至第25周达到溶血控制的患者比例，评估指标为LDH≤1.5ULN。经过中国研究者的共同努力，初步结果表明，研究已经达到了降低LDH水平比例和避免TA的患者比例的共同主要终点；且结果已递交中国国家食品药品监督管理总局药品审评中心（CDE）。近期，CDE已正式受理Crovalimab治疗PNH的上市申请，并授予优先评审资格。

医脉通：在即将到来的补体抑制剂时代，能否请您展望一下PNH治疗领域可能会产生怎样的变化？这可能带来怎样的社会意义？

吴德沛教授：在PNH治疗领域，补体抑制剂的陆续上市将进一步丰富PNH的治疗选择，提高用药可及性，大大改善PNH患者的生存质量，帮助患者实现像其它慢性病患者一样的正常生活与工作。与此同时，临床应更加重视新药的规范化应用，完善治疗体系。中国研究者在推进Crovalimab临床试验的过程中付出了巨大努力，这充分凸显了中国数据指导PNH治疗的价值，也期待未来有更多“中国数据”出现，引领全球PNH创新治疗发展。

创新药物上市带来的社会意义也将非常深远。放眼血液罕见病领域，在我国《第一批罕见病目录》的121种罕见病中，血液罕见病多达14种。而血液罕见病相关创新药物的上市有望进一步满足罕见病的临床需求，并有助于我国针对性制定或调整相关医疗卫生政策，切实造福罕见病患者。同时，这一举措有望进一步促进我国罕见病诊疗体系的完善，推动罕见病治疗保障“生态”建设。

为响应国家号召并切实促进血液罕见病领域发展，中华医学会血液学分会正在讨论筹建血液罕见病相关工作组，未来有望依托该平台更加系统地推动包括PNH在内的各类血液罕见病的学科发展、深入开展学术交流，努力打造我国血液罕见病高效防控体系，全面提升临床诊疗水平，助力早日实现国家“健康中国2030”战略。

吴德沛 教授

主任医师、教授、博士生导师

苏州大学附属第一医院血液科主任

国家血液系统疾病临床医学研究中心常务副主任

江苏省血液研究所副所长

苏州大学造血干细胞移植研究所所长

第十三届全国政协委员

中华医学会血液学分会主任委员

中国医师协会血液科医师分会副会长

中国造血干细胞捐献者资料库专家委员会副主任委员

《中华血液学杂志》总编辑

付蓉 教授

医学博士、主任医师、二级教授、博士生导师

天津医科大学总医院副院长、血液病中心主任

中华医学会血液学分会常委

中国医师协会血液科医师分会常委

中华医学会血液学分会红细胞学组副组长

北京癌症防治学会红细胞疾病专委会主委

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中国MDS/MPN工作组副组长

中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会常委 

海峡两岸卫生交流协会血液病专家委员会常委

中国医学协会血液学机构分会副主委

天津市医学会血液学分会主委

天津市医师协会血液科医师分会副会长

Journal of clinical Laboratory Analysis 共同主编

中华血液学杂志副主编

津门医学英才、首届天津名医、天津市教学名师

主笔《再生障碍性贫血中国专家共识》、《PNH中国专家共识》、《纯红细胞再生障碍中国专家共识》

参考文献：

1.Röth, Alexander et al. “The complement C5 inhibitor crovalimab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria.” Blood vol. 135,12 (2020): 912-920. 

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