原发性肝癌是消化系统中最常见的恶性肿瘤之一，其具有高发病率及高死亡率的特点，长期以来一直是全球性难题。肝细胞癌（HCC）为原发性肝癌的主要病理类型，具有起病隐匿、进展快、复发早和预后差的临床特点，确诊时大多患者已属晚期。随着对HCC分子信号通路研究的不断深入，靶向治疗在治疗晚期HCC中已表现出明显优势并占据重要地位。对此，医脉通特邀复旦大学附属华山医院钦伦秀教授分享晚期HCC靶向治疗现状以及未来发展方向。

十年磨一剑，仑伐替尼“出鞘必锋芒”

随着分子生物学的发展，索拉非尼于2007年拉开了HCC分子靶向治疗的序幕¹。自此以后，近10年间HCC治疗领域并未取得明显突破，直至仑伐替尼的REFELECT研究大获成功。REFELECT研究是一项开放标签、多中心、非劣性研究，纳入了来自全球20个国家、154家中心的954例初治的晚期HCC患者，并将其随机分配至仑伐替尼组（n=478）或索拉非尼组（n=476）。该研究旨在对比仑伐替尼与索拉非尼一线治疗不可切除HCC患者的疗效及安全性。结果显示，仑伐替尼组与索拉非尼组的客观缓解率（ORR）分别为24.1%与9.2%（OR=3.13，95%Cl：2.15-4.56；P＜0.0001），中位无进展生存期（PFS）分别为7.4个月与3.7个月（HR=0.66，95%Cl：0.57-0.77；P＜0.0001），中位总生存期（OS）分别为13.6个月与12.3个月（HR=0.92，95%Cl：0.79-1.06）。在安全性方面，仑伐替尼最常见的不良事件为高血压、腹泻等，未发现新的安全性问题²。REFELECT研究结果提示仑伐替尼可成为HCC患者一线治疗新选择。钦伦秀教授表示，在临床实践中，仑伐替尼显示出更多优势，其ORR等疗效结果更胜一筹，因此，仑伐替尼目前已成为晚期HCC一线治疗的首选药物，并得到了广大临床工作者的一致认可。

多项真实世界研究辅以佐证，夯实仑伐替尼治疗地位

由于临床研究入组的患者与真实世界患者尚存差异，研究者后续进行了多项真实世界研究以进一步验证仑伐替尼在真实世界中的疗效与安全性。一项由中国研究者开展的回顾性真实世界研究结果显示，仑伐替尼疗效良好，ORR达22%，中位PFS达168天³，进一步证实了REFLECT研究结果，夯实了仑伐替尼在HCC中的治疗地位。此外，一项多中心、回顾性真实世界研究还探索了仑伐替尼在Child-Pugh B级的HCC患者中的疗效，此部分患者往往被排除在临床研究之外，因此亟需研究数据以填补空白。该研究结果显示，经仑伐替尼治疗，Child-Pugh B级患者组的中位PFS与Child-Pugh A级患者组无显著差异（2.6个月 vs 4.6个月；P=0.377），提示仑伐替尼或可为Child-Pugh B级患者带来与Child-Pugh A级患者相似的获益⁴。钦伦秀教授表示，仑伐替尼在真实世界中的有效性及安全性与临床研究基本一致，进一步增强了临床工作者应用仑伐替尼的信心。

肝癌联合治疗大势所趋，仑伐替尼或为联合治疗“中坚力量”

尽管分子靶向治疗在HCC领域取得了突破性进展，但临床中仍然存在一些未满足需求。钦伦秀教授表示，缺乏精准筛选获益人群的手段与耐药是HCC诊疗中亟待解决的未满足需求。众所周知，肿瘤细胞非常“狡猾”，其能在治疗压力下发生变化，进而导致耐药。此外，目前单一靶向药物治疗的疗效与临床期望存在一定差距，其ORR仍有改善的空间。基于此，临床研究者不断探索以靶向药物为基础的联合治疗方案。钦伦秀教授指出，针对联合治疗方案的制定，其中靶向药物的选择有三大重要标准。第一，有效性：HCC发展较为迅速，应优选获益更多、有效率更高的药物，以期实现降期转化，使HCC患者从不可手术切除转化为可手术切除。第二，可及性：临床医师应首选已纳入医保系统的药物，减轻患者经济负担，为患者提供更多获益。第三，安全性：优先选用安全性高的药物，以保证治疗过程中患者的生活质量。基于仑伐替尼的疗效、安全性与经济性，钦伦秀教授认为，以仑伐替尼为基础的联合方案是未来HCC的优选联合治疗方案之一。

治疗窗口不断前移，仑伐替尼联合TACE为肝癌患者围手术期治疗带来福音

手术切除是HCC患者获得长期生存、得以根治的主要治疗手段。然而，仅20%-30%的确诊HCC患者可以通过手术进行切除，大部分患者确诊时已为晚期，失去了手术机会⁵。近年来，随着靶向和免疫药物的不断涌现，晚期HCC的转化治疗迎来新希望。晚期HCC患者可通过靶向联合免疫转化治疗缩小病灶，降期后再进行手术切除。钦伦秀教授表示，目前已有的研究显示转化治疗成功率达20%-30%，显著地扩大了手术治疗的患者范围，为更多患者提供了手术机会。

除手术切除率低外，HCC术后高复发风险也是目前面临的主要挑战之一。据报道，半数以上的HCC患者在术后5年内发生复发⁶，这与术前可能已存在微小播散灶或者患者肝炎疾病史有关。既往临床上缺乏降低术后复发率的有效的辅助治疗手段，限制了HCC患者生存期。现如今，一些以靶向治疗为基础的联合方案为降低HCC术后复发风险提供了新的治疗选择。钦伦秀教授介绍，一项由复旦大学华山医院牵头的国内多中心的LANCE研究结果显示，对于术后高复发风险的HCC患者，仑伐替尼联合TACE较单纯TACE显著延长了患者的无病生存期（DFS）（17个月 vs 9个月；P=0.0228），将疾病复发或死亡风险降低了40%（HR=0.6，95%Cl：0.4-1.0）⁷。由此可见，以靶向治疗为基础的联合方案为HCC治疗注入了全新的“活力”，通过建立从术前转化治疗，手术切除至术后辅助治疗这一全程管理体系，进一步延长了HCC患者的生存期。

除进一步探索联合治疗方案与围手术期治疗模式外，开发肝癌特异性药物亦是未来肝癌靶向治疗研究的重要方向。钦伦秀教授表示，目前肝癌的靶向治疗药物均为非特异性靶点抑制剂，可应用于包括肝癌在内的多种富血管瘤种，但缺乏肝癌特异性。未来研究应探索肝癌特异性靶点，进而研发靶向肝癌特异性靶点的药物，助力肝癌患者生存获益的进一步提升。此外，临床研究者也在探索研发多靶点免疫治疗药物，目前已有双靶点特异性免疫治疗药物进入临床研究。总体而言，肝癌特异性药物研发之路任重道远，未来需要基础研究人员以及临床工作者携手共进。

参考文献：

1. Llovet J M, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma[J]. New England journal of medicine, 2008, 359(4): 378-390.

2. Kudo M, Finn R S, Qin S, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial[J]. The Lancet, 2018, 391(10126): 1163-1173.

3. Wang D X, Yang X, Lin J Z, et al. Efficacy and safety of lenvatinib for patients with advanced hepatocellular carcinoma: A retrospective, real-world study conducted in China[J]. World Journal of Gastroenterology, 2020, 26(30): 4465.

4. Cheon J, Chon H J, Bang Y, et al. Real-world efficacy and safety of lenvatinib in Korean patients with advanced hepatocellular carcinoma: a multicenter retrospective analysis[J]. Liver Cancer, 2020, 9(5): 613-624.

5. Wang P X, Cheng J W, Yang X R. Detection of circulating tumor cells in hepatocellular carcinoma: applications in diagnosis, prognosis prediction and personalized treatment[J]. Hepatoma Research, 2020, 6: 61.

6. Qian X, Zheng H, Xue K, et al. Recurrence Risk of Liver Cancer Post-hepatectomy Using Machine Learning and Study of Correlation With Immune Infiltration[J]. Frontiers in genetics, 2021: 2554.

7. Chen J, Lu L, Wen T F, et al. 945P Adjuvant lenvatinib in combination with TACE for hepatocellular carcinoma patients with high risk of postoperative relapse (LANCE): Updated results from a multi-center prospective cohort study[J]. Annals of Oncology, 2021, 32: S824-S825.

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