套细胞淋巴瘤（MCL）是B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的一种独特亚型，发病率逐年上升。由于MCL兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性与惰性淋巴瘤的难治愈性特征，传统化疗效果差，总体预后差，且患者易复发。新药时代下，随着新型抗CD20单抗以及其他小分子靶向药物等新型药物的出现，新型联合方案带来更多治疗可能，为MCL患者带来更多希望。

奥妥珠单抗为新一代抗CD20单克隆抗体，已于2021年6月获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。奥妥珠单抗的上市，极大地鼓舞了多种新型药物组合在MCL领域的探索，为MCL患者带来了新的治疗选择。值此之际，医脉通诚邀中山大学肿瘤防治中心李志铭教授、北京大学第三医院景红梅教授接受采访，分享新型药物如奥妥珠单抗在MCL领域的研究进展以及未来的发展前景。

医脉通：MCL是B-NHL中一种相对少见、预后较差的类型，目前仍无法治愈。能否请您介绍一下目前MCL的治疗现状，以及未被满足的临床需求？

李志铭教授：MCL是B-NHL中一种相对难治的亚型，绝大部分不可治愈。在MCL中大部分患者诊断时已是晚期，老年患者、男性患者相对比较多。结外器官受累较为常见，尤其是骨髓、外周血及胃肠道的侵犯，结外侵犯是MCL的不良预后因素。

2022年WHO将MCL主要分成经典型MCL、白血病样非淋巴结性MCL和原位套细胞肿瘤¹，其中经典型MCL更为常见。不同于FL等惰性淋巴瘤，等待观察往往并不适用于MCL，且目前尚无临床指标可用以辅助观察。在MCL一线治疗中，临床上大多根据患者年龄、是否耐受大剂量的阿糖胞苷化疗或移植来选择治疗方案，目前还未出现较为理想的分子分型体系以优化治疗。

此外，MCL患者中TP53突变的发生率较高，而且肿瘤进展速度相对较快，易出现耐药、早期进展等情况，复发难治可能是大部分MCL患者的宿命。患者即使接受一线标准治疗方案，比如大剂量化疗+移植，最终可能仍会发展为复发难治。如何改进治疗策略，以提高治疗缓解深度，从而延长患者生存和提升预后成为亟需解决的难题。

景红梅教授：我们北医三院血液科建立了中国北方地区MCL数据平台，数据分析显示，相比于过去，MCL患者的生存期明显延长，但是大部分患者仍可能面临复发的困境。临床上较为关注的是高危型MCL患者，比如伴有IGHV未突变、SOX11过表达、TP53突变等不良预后因素，这部分患者常出现中枢神经系统受累、母细胞型/多形性细胞形态、复杂核型、Ki-67%＞30%等预后不良标志物，治疗后的微小残留病（MRD）水平、治疗线数均会明显影响患者预后。对于高危型MCL患者，选择疗效更优的新型靶向药物以提高患者生存率非常重要。

高危型MCL患者复发以后的治疗选择相比初治患者更多，但目前尚无标准的治疗方案，临床上也进行了许多探讨，比如对化疗敏感的患者，如果经一线治疗后较长时间才复发，再次应用同一化疗方案或可继续获益，但是如果患者为早期复发，新型靶向治疗药物或为更优选择。

医脉通：新药时代下，奥妥珠单抗作为创新机制的抗CD20单抗，能否请您谈谈奥妥珠单抗在MCL领域的优势呢？

李志铭教授：如今，抗CD20单抗仍是MCL治疗的基石，中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南对于初治MCL患者和复发难治患者，均把抗CD20单抗联合方案作为治疗优选。然而利妥昔单抗的联合方案缓解深度有限，患者易出现复发，若治疗后无法达到完全缓解（CR）或MRD阴性，其无进展生存（PFS）和总生存（OS）更差，预后不理想。

奥妥珠单抗为全球首个人源化、糖基化修饰的II型抗CD20单抗，因其更高的抗体稳定性、更强的直接细胞死亡（DCD）和抗体依赖细胞介导的细胞毒（ADCC）作用，可为MCL患者带来新希望。

相较于I型利妥昔单抗，奥妥珠单抗结合在CD20受体上的序列不同，结合方式不同，杀伤肿瘤的机制也不尽相同。奥妥珠单抗的人源化结构降低了免疫原性，使得抗体稳定性更高，同时改变了抗原结合方式，具有减少内吞、清除较慢、稳定性更高的特点，更强的DCD作用，并激活胞内杀伤信号通路。此外，奥妥珠单抗通过Fc糖基化改造，可激活免疫效应细胞，产生更强的ADCC作用，较利妥昔单抗诱导ADCC和细胞吞噬作用（ADCP）增强35倍²。基于奥妥珠单抗更强的DCD和ADCC作用，与利妥昔单抗相比，奥妥珠单抗在MCL中可诱发更强的细胞杀伤力^3,4，对TP53突变细胞株的杀伤作用也更强。不同于利妥昔单抗的给药方式，奥妥珠单抗在第一周期1、8、15天给药，靶点完全结合速率更快，血药浓度可更快达到峰值。

值得注意的是，利妥昔单抗耐药的MCL患者仍可从奥妥珠单抗中获益。基础研究显示，利妥昔单抗主要通过ADCC、补体依赖细胞毒作用（CDC）和直接诱导凋亡/抗肿瘤细胞增殖作用来发挥抗肿瘤作用，其中CDC是利妥昔单抗杀伤肿瘤细胞最主要机制⁵，利妥昔单抗治疗耐药与CD20靶点丢失、CDC抵抗相关。

基于创新的作用机制，奥妥珠单抗能克服利妥昔单抗耐药机制或应答不足。利妥昔单抗治疗导致CD20减少后，奥妥珠单抗仍可有效结合CD20并引发ADCC途径的抗肿瘤作用。就作用机制而言，奥妥珠单抗主要通过DCD和ADCC方式发挥抗肿瘤活性⁶，较少通过CDC，因此CDC抵抗不影响奥妥珠单抗活性作用，且奥妥珠单抗诱导ADCC和同型黏附介导的细胞死亡作用更强。奥妥珠单抗弥补了对利妥昔单抗耐药患者治疗方案的不足，为R/R MCL患者提供了新的治疗选择。

医脉通：目前奥妥珠单抗在国内已上市一周年，能否请您谈谈奥妥珠单抗的联合方案在MCL一线治疗领域的相关探索？

李志铭教授：在MCL一线治疗中，既往利妥昔单抗（R）联合化疗方案缓解有限，R-chemo方案及R-来那度胺方案的CR率仅为55%-72%^7,8。基于奥妥珠单抗的创新机制、更强的DCD和ADCC作用，以及更强的MCL细胞杀伤能力，含奥妥珠单抗的新型联合方案有望为初治MCL患者带来更深缓解。

LyMa-101研究⁹为第一个应用奥妥珠单抗+大剂量阿糖胞苷化疗作为MCL一线治疗方案的临床研究，探索了奥妥珠单抗+地塞米松+顺铂+阿糖胞苷（G-DHAP）方案在一线治疗符合移植条件的MCL中的疗效与安全性。该研究主要终点为4个周期联合治疗后骨髓中MRD阴性率。结果显示，诱导治疗结束时，92%（78/85）患者获得缓解，79%（67/85）患者达到CR，12个月时的PFS率和OS率分别为94%和96%，骨髓MRD阴性率达75%，优于既往其他常用方案。G-DHAP与R-DHAP报告的不良事件和严重不良事件相似，未发生治疗相关性死亡。G-DHAP方案疗效可观，安全性良好，是符合移植条件的MCL患者的一线诱导治疗新选择。

除G-DHAP方案以外，奥妥珠单抗联合化疗方案的探索还有奥妥珠单抗+苯达莫司汀（GB）方案（研究招募中）以及GB+靶向药物方案。奥妥珠单抗+苯达莫司汀+维奈克拉（BOV）方案治疗初治MCL的总体缓解率（ORR）达到100%，CR率较高，患者耐受性良好¹⁰。

奥妥珠单抗联合BTK抑制剂、BCL-2抑制剂等靶向药物的治疗方案也开展了在初治MCL中的探索。一项前瞻性、多中心、非随机、Ⅰ/Ⅱ期临床研究OAsIs研究探索了奥妥珠单抗+伊布替尼+维奈克拉三药联合方案的疗效与安全性^11,12，所有可评估MRD患者在6周期治疗结束后外周血和骨髓MRD均为阴性，1年PFS率和OS率分别为93.3%和100%。该三药联合方案为初治MCL患者带来生存获益、实现高度缓解，耐受性良好，不良反应发生率较低。

由于TP53突变的MCL与免疫化疗的不良预后相关，且一线治疗尚无标准方案，SHINE研究表明，BR+伊布替尼对于含TP53突变的高危人群PFS无显著获益，而奥妥珠单抗对TP53突变细胞株的杀伤力强于利妥昔单抗，研究者探索了奥妥珠单抗+泽布替尼+维奈克拉（BOVen）在伴TP53突变的初治MCL患者中的疗效¹³。BOVen方案以28D周期给药（奥妥珠单抗，1000mg，C1：D1、D8、D15；C2-8：D1；泽布替尼，C1开始，160mg bid；维奈克拉，从C3开始，5周爬坡至400mg qd），共24周期（2年）。24周期后如患者实现CR和骨髓MRD阴性，则不接受后续治疗，但需监测CR/骨髓MRD情况，复发后则继续泽布替尼联合维奈克拉治疗；如果患者未达到CR和/或MRD阳性，继续泽布替尼联合维奈克拉维持治疗。中位随访4个月的初步结果显示，该方案具有高治疗活性，患者耐受性良好，经3周期治疗后ORR达90%（9/10）。

由于MCL具有生物学和临床上的异质性，单药/两药/三药联合方案在疗效或临床应用上仍需更进一步的探索。去年ASH会议上公布的一项研究显示，固定疗程的五药联合方案ViPOR（维奈克拉、伊布替尼、泼尼松、奥妥珠单抗、来那度胺）治疗初治和R/R MCL患者的安全性良好¹⁴，未发生肿瘤溶解综合征，同时显示了较高的抗肿瘤活性，无需维持方案可诱导持久CR，11例可评估疗效患者中CR率达100%，9例持续缓解时间为0.4-18.6个月，8例可评估外周血MRD患者在治疗结束时均实现外周血MRD阴性。

基于以上研究结果，很多研究仅仅将临床常用治疗方案中的利妥昔单抗替换为奥妥珠单抗，就取得了更好的疗效，奥妥珠单抗的联合方案值得未来进一步的探索和推广应用。

医脉通：新药时代下，奥妥珠单抗与其他药物的新型联合方案为初治MCL患者带来更多治疗选择，为患者生存带来更多希望。您认为奥妥珠单抗在R/R MCL的临床治疗中发挥了怎样的治疗作用呢？

景红梅教授：奥妥珠单抗上市之后，为利妥昔单抗耐药以及复发难治性（R/R）MCL患者带来了很好的治疗选择，临床研究显示奥妥珠单抗单药治疗R/R MCL的疗效令人鼓舞，一项著名的GAUGUIN研究显示¹⁵，奥妥珠单抗单药1600/800mg的剂量方案在R/R MCL中具有令人鼓舞的活性，并具有可接受的安全性，最常见的不良事件是输注相关反应（IRR），但可控。

同时，奥妥珠单抗与其他药物的联合方案也展现出治疗潜力。在OAsIs研究中探索了奥妥珠单抗+伊布替尼+维奈克拉联合方案的疗效与安全性¹⁶，结果显示该方案在R/R MCL患者中显示出高效缓解，为R/R MCL患者提供了早期和高比例的MRD阴性率与CR率。

此外，奥妥珠单抗还可作为CAR-T前的桥接治疗，我中心在一部分R/R MCL患者中进行了尝试应用。部分MCL患者由于疾病复发后进展迅速，无法直接接受CAR-T治疗，我中心在近20例R/R MCL患者中，将奥妥珠单抗联合BCL-2抑制剂、免疫调节剂、BTK抑制剂和糖皮质激素作为CAR-T治疗前的桥接方案，取得了较为理想的疗效，使这部分患者再次达到缓解，大大降低了肿瘤负荷，顺利进行CAR-T治疗，为患者带来更多生存获益，利妥昔单抗耐药的患者应用奥妥珠单抗后也有较好疗效。对于肿瘤负荷较大的患者，我中心先予以奥妥珠单抗的诱导治疗方案，降低患者部分肿瘤负荷后再应用其他药物，以避免肿瘤溶解综合征。

医脉通：您认为奥妥珠单抗在MCL领域的前景如何，未来MCL领域还有哪些值得探索的研究方向？

李志铭教授：抗CD20单抗是MCL治疗的基石，奥妥珠单抗联合靶向药物、细胞免疫治疗的方案无论在初治MCL还是R/R MCL中都具有良好的发展前景。未来在MCL一线治疗中，部分患者甚至可以使用无化疗方案，R/R MCL患者也可以采用抗CD20单抗联合靶向治疗药物的方案，达到较深缓解的同时降低毒性。奥妥珠单抗的联合方案有望实现更深度、更持久的缓解，为患者带来更多生存获益。

景红梅教授：个体化治疗，即基于患者本身的分子生物学的异常，选择不同药物的联合方案，是未来的发展趋势。目前已有不少研究数据表明，奥妥珠单抗在MCL中疗效可观，其联合其他靶向药物的治疗方案在R/R MCL中极具前景。无论从疗效还是经济性上看，奥妥珠单抗均有一定的优势，其作为MCL的维持治疗方案可为患者带来更多获益。期待未来更多奥妥珠单抗应用于MCL的研究开展，惠及更多MCL患者。

李志铭 教授

教授，主任医师，博士生导师，中山大学肿瘤防治中心

广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

中国抗癌协会青年理事会常务理事

中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟副秘书长、常委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会秘书长、常委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会副主任委员

中国医师协会肿瘤医师分会青年委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈肿瘤专家委员会常委

中国医药教育协会淋巴瘤分会常委

中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会中枢神经系统淋巴瘤学组副组长

广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会副主任委员

广东省中西医结合学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员

广东省健康管理学会生育力保护专业委员会副主任委员

广东省抗癌协会化疗专业委员会常委

广东省临床医学学会咽喉肿瘤专业委员会常委

广东省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员

广州抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

景红梅 教授

主任医师、教授、博士生导师，北京大学第三医院血液科主任

北京大学第三医院CAR-T细胞治疗联合研发中心主任

北京整合医学学会血液肿瘤专业委员会主任委员

中国女医师协会肿瘤学专家委员会副主任委员

中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主任委员

中国医药教育协会血液分会青委会副主任委员

中国老年学会老年肿瘤专业委员会常委

中华医学会血液分会诊断学组委员

中国医师协会血液分会委员

专业方向：淋巴系统肿瘤

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