编辑：小园
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为促进精准医疗领域分子诊断技术的国内外交流与合作，「2022复旦精准医学国际高峰论坛暨首届复旦中山医院分子病理中心年会」于2022年7月15-17日在上海及云端顺利举行。本次大会以“驭精准 • 预未来”为主题，邀请了国内外分子病理专家、各临床科室专家、相关医联体成员及分子检测技术人员，围绕分子病理诊断的前沿发展等内容展开了丰富的专题演讲和讨论。会议期间，医脉通有幸邀请到复旦大学附属中山医院胡洁教授为我们分享了肺癌精准诊疗领域生物标志物检测的现状和目前面临的问题和挑战。
专家简介
胡洁 教授
复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科
上海市呼吸病研究所细胞和分子生物实验室副主任
美国胸科医师学院ACCP资深委员（FCCP）
中华医学会呼吸病学分会（CTS）肺癌专业委员会委员
中国医师协会呼吸医师分会（CACP）肺癌专业委员会委员、秘书
中国肺癌防治联盟免疫治疗委员会副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会委员
中国抗癌协会化疗专业委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜专业委员会常委
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专业委员会常委
上海市抗癌协会
上海市女医师协会肺癌专委会副主委
上海市医学会呼吸病学专科分会肺癌学组委员
医脉通：目前，PD-L1检测是晚期肺癌免疫治疗的疗效预测因子，那么在临床实践中PD-L1检测的应用现状如何？还有哪些问题亟待解决？
胡洁教授：在免疫治疗领域，目前有多个疗效预测生物标志物在研究和探索中。目前来看，PD-L1/PD-1抑制剂的成功上市主要基于多项III期前瞻性随机对照临床研究。我们看到，多项研究显示，免疫组化法测定的PD-L1肿瘤细胞阳性比例分数（TPS）阳性结果可作为疗效获益的预测指标。对于特定PD-L1/PD-1抑制剂，PD-L1 TPS的检测也获批用于相应药物的伴随诊断。实际临床应用中，部分PD-L1表达阴性的患者也可能从免疫检查点抑制剂中获益。这提示我们，基于临床研究，在肺癌治疗领域，PD-L1虽然是目前唯一最佳指导治疗的生物标志物，但临床实践中，如何筛选人群或扩大获益人群仍面临挑战。相信未来还会有更多的生物标志物能帮助临床医生筛选更精准的人群。
目前来说，PD-L1免疫组化法是检测PD-L1表达的标准选择，免疫组化染色的平台、抗体的选择以及判读的标准化尤为重要。我们医院病理科多年之前就开展了相关的工作，为临床医生筛选患者提供了非常大的便利性和指导性。个人认为，目前在临床实践中，对于初诊肺癌患者，基线时PD-L1表达的检测非常必要。由中华医学会病理学组牵头制定的肺癌生物标志物的指南也建议，建档资料中PD-L1基线检测是必须选择的生物标志物。
医脉通：对于肺腺癌来说，目前已有针对多个驱动基因的靶向药物可及。第二代测序技术可同时检测多个驱动基因突变。临床实践中，可能需要同时检测EGFR、ALK、ROS1、RET等关键驱动基因突变。请您谈下在临床应用中，分别有哪些患者适合常规基因检测和NGS检测？
胡洁教授：目前在肺癌患者中已发现越来越多有意义的驱动基因，随着检测平台技术的进步，尤其是NGS检测平台的进步和被认可，既往无法识别的新型驱动基因，或同一驱动基因的不同变异形式和位点也能被识别。对于这部分患者来说，即使相关突变发生率低于常见的EGFR、ALK和KRAS突变发生率，但实际上这部分或者依然能对靶向药物产生较好的应答，因此，基线时就明确患者的分子变异图谱对精准诊疗的选择至关重要。
就目前检测来看，从从性价比和检测周转时间考虑，基因检测应覆盖临床上可及药物的相关靶点，因为临床上有药可用，应为患者争取更多治疗机会。初诊检测时，未找到任何驱动突变的患者，标准治疗之后又出现耐药的患者，需要进行扩大panel的检测，以发现初诊时（有可能受其他因素影响）没有检测到的基因突变。在这种情况下，对基因检测的范围及平台的敏感性和特异性有更高的要求。对于有明确驱动基因突变患者治疗后出现耐药的患者，为明确耐药机制，并为后续患者选择针对性的个体化精准治疗。基因检测的数量、类型和检测平台的高敏感度也有更高的要求。当然，这是在患者经济条件允许情况下，也希望未来整个卫生事业医疗保险的制度得到进一步改善。
基线时就为患者建立非常完整的分子突变图谱，是最理想的情况，将有助于临床医生在患者接受治疗后对分子变异进行对比，以帮助临床诊疗措施的进一步的修正和提高，并为临床研究提供证据。因此，基因检测也是因人而异，因治疗中心而异。值得注意的是，基线时，组织标本是金标准，液体标本可以作为补充，但液体标本的检测将为我们选择一线治疗策略带来很大帮助。
医脉通：请您谈下NGS检测的优势和目前面临或需要解决的问题？
胡洁教授：NGS是第二代测序技术，基因检测探针的设计和检测的广
根据检测模板的不同，NGS可分为DNA-based NGS和RNA-based NGS。对于某些基因突变，与前者相比，RNA-based NGS的检测敏感度更高，两种方法也可以相互结合使用。在围手术期或早期患者微小残留病灶的监测、晚期患者治疗的动态监测领域，例如在经治患者中，血浆样本中释放的ctDNA可能具有较低的丰度，此时需要使用敏感度更高的检测方法，例如NGS法，以帮助临床医生个性化地指导临床决策。随着未来精准治疗要求的进一步提高，我们也需要更锋利的武器来帮助临床医生实现精准化治疗。因此，NGS未来的应用场景会非常广泛，包括应用于晚期肺癌和早期患者。
现在我们要做的是不断完善基因检测平台，实现规范化，完善基因检测panel设计的完整度和多样化，以实现最优性价比panel，最终适应不同的应用场景。
医脉通：随着精准治疗时代的推进和靶向药物治疗的多元化选择，靶向治疗进展后的药物选择是目前临床医生面临的问题。对于耐药后患者的基因检测，组织活检是否能满足临床需求，请您谈下液体活检是否可代替组织活检指导后续治疗决策？以及液体活检未来的应用前景？
胡洁教授：如果要了解治疗后耐药的发生发展机制，组织再活检毫无疑问有其优势和必要性。目前在我们中心，对于耐药后的患者，我们首先推荐进行组织活检，因为它能够提供更丰富的肿瘤相关病理信息。但对于出现耐药的患者，由于各种因素的影响，组织再活检的难度较大，临床上有时难以获取足够的组织样本量以进行分子分析检测，这是临床上面临的瓶颈，相信随着再活检多种技术的综合应用，未来一定不再是难点。但是，组织再活检具有一定微创性，例如对于没有可测量靶病灶或可评估靶病灶的老年患者来说，我们就会采用液体活检作为替代方法。液体活检包含的信息其实非常广泛，液体活检标本不仅包括血浆，还有各类型的体液。
我们中心开展的研究发现，对来自
此外，脑脊液ctDNA检测同样也能够反映中枢神经系统肿瘤相关基因突变信息，相比于血浆样本，有一定优势。中国多个团队开展的脑脊液ctDNA检测相关研究发现，来源ctDNA样本的结果对疗效的评估、预测及诊断的指导都优于血浆ctDNA样本。对于液体活检的应用包括动态的随访、疗效的预测以及早期耐药的监测和判定，ctDNA检测因具有连续性和无创性而更具优势。ctDNA检测可以作为疗效动态监测的手段，但是ctDNA检测由于受到肿瘤释放ctDNA数量及肿瘤负荷以及给药的间隔的影响，需要同时进行与组织或其他液体标本结果相互补充或进行综合。总体上，对于患者驱动基因变异的动态监测和耐药机制的判断，液体活检和组织活检各自具有优势，需要综合应用，为患者建立完整的分子变异图谱和动态变化以指导精准治疗。
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