淋巴瘤是一组起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤的总称，其病理类型繁杂、治疗方法多样、预后转归迥异。不同病理类型和分期的淋巴瘤患者，在治疗方案的选择、预后和疗效等方面都存在很大差别。近年来，不断涌现出的各类新药，改变着淋巴瘤的诊疗格局。塞利尼索（商品名：希维奥^®）是全球首个获得批准的口服选择性核输出蛋白抑制剂（SINE），目前在美国FDA已获批复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）和复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）适应证。在国内，塞利尼索也于2021年12月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗R/R MM，有望惠及更多中国患者。医脉通特邀复旦大学附属肿瘤医院陶荣教授接受采访，分享T细胞淋巴瘤治疗现状与塞利尼索临床应用经验。

陶荣 教授

博士，主任医师

复旦大学附属肿瘤医院淋巴瘤科主任

上海血液学专科委员会委员，淋巴瘤学组副组长

上海医师协会血液学分会委员

上海抗癌协会血液学分会委员

上海市临床研究伦理委员会委员

中国医药教育协会转化医学专委会常务委员

主要从事淋巴瘤的基础与临床研究，对NK/T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、高危弥漫大B细胞淋巴瘤的诊治有较为深入的临床研究。

医脉通：淋巴瘤是一类异质性极高的恶性肿瘤，其治疗与病理分型密切相关，作为淋巴瘤领域深耕多年的临床专家，能否请您简单谈谈目前淋巴瘤是如何进行分型的？临床中常见的病理类型有哪些？

陶荣教授：淋巴瘤的病理分型复杂，以往主要基于形态学分类。2001年世界卫生组织（WHO）基于不同类型淋巴瘤的组织形态、免疫表型、遗传特征、临床表现及预后等特征对淋巴瘤进行现代化分类命名，得到广泛认可和应用。随后在2008年、2016年新的版本中增加了新的疾病类型。新的分类有助于临床医生理解疾病的本质并进行规范治疗。根据不同的淋巴细胞起源，目前淋巴瘤可以分为B细胞、T细胞和NK细胞淋巴瘤。基于新的分类方法，临床上将淋巴瘤分为几十个独立的亚型，其中最常见的病理类型包括：弥漫大B细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤。

医脉通：您既往在核心期刊发表了多篇T细胞淋巴瘤相关论文，能否请您结合您中心的诊疗经验，简要介绍一下T细胞淋巴瘤的治疗现状，T细胞淋巴瘤患者目前仍存在哪些未被满足的治疗需求？

陶荣教授：T细胞淋巴瘤和B细胞淋巴瘤起源细胞不同，T细胞主要介导细胞免疫，而B细胞只在体液免疫中发挥作用。相较于B细胞淋巴瘤，T细胞淋巴瘤治疗进展有明显滞后，最佳治疗方案和治疗策略仍在不断探索中。目前T细胞淋巴瘤一线治疗方案主要参照B细胞淋巴瘤的化疗方案，包括CHOP方案（环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱＋泼尼松）、CHOPE方案（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松+依托泊苷）和DA-EPOCH方案（剂量调整的依托泊苷+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+多柔比星）等，对CD30阳性的患者推荐维布妥昔单抗+CHP方案。但与B细胞淋巴瘤相比，T细胞淋巴瘤患者一线治疗的有效性低、缓解后复发率高，一线治疗有效的年轻患者除了间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）患者外建议选择自体造血干细胞移植巩固。目前国内获批用于治疗复发/难治性T细胞淋巴瘤的药物数量较少、疗效有限且总体预后不良。

外周T细胞淋巴瘤的5年生存率约为30%，过去10年未有显著提高，亟需探索新的药物治疗方案。目前一些新作用机制的药物在T细胞淋巴瘤治疗中显示出初步的活性，例如PI3K抑制剂、核输出蛋白抑制剂塞利尼索等，值得关注。过去十年，T细胞淋巴瘤的治疗取得了两个重要进展，一是随着门冬酰胺酶引入一线治疗和免疫治疗药物PD-1（程序性死亡受体1）抑制剂的应用，NK/T细胞淋巴瘤患者总体生存率得以提高；二是靶向CD30的抗体偶联药物维布妥昔单抗联合化疗用于一线治疗CD30阳性的T细胞淋巴瘤，展示出更好的的抗肿瘤活性，可以改善患者的生存。

医脉通：研究发现塞利尼索在NK/T细胞淋巴瘤治疗中显示出很有前景的疗效。请您结合临床经验，谈谈塞利尼索目前在T细胞淋巴瘤治疗中的进展？

陶荣教授：核输出蛋白抑制剂塞利尼索在国外已经获批用于治疗R/R MM和R/R DLBCL，在国内获批用于治疗R/R MM，其在NK/T细胞淋巴瘤的相关研究还在进行中。去年ASH年会上公布了一项Ib期TOUCH研究¹试验的临床数据，26例中国复发/难治性NK/T细胞淋巴瘤患者接受了塞利尼索联合GemOx方案（吉西他滨+奥沙利铂）治疗，结果显示，总体缓解率达到46.2%，完全缓解率为26.9%，中位无进展生存期为2.7个月，且耐受性良好。塞利尼索在NK/T细胞淋巴瘤的治疗中可能具有独特的临床价值，TP53突变常导致化疗耐药、EB病毒感染可能导致噬血细胞综合征、复发/难治患者常发生中枢侵犯等NK/T细胞淋巴瘤的临床常见难题都有望通过塞利尼索独特的作用机制克服。一些复发/难治性NK/T细胞淋巴瘤患者使用塞利尼索治疗后获得了快速和持续的缓解，其临床疗效显著，非常值得关注。

医脉通：请您谈谈您对我国淋巴瘤患者的治疗前景有哪些期望或展望？塞利尼索将会给中国淋巴瘤患者带来哪些获益？

陶荣教授：就宏观而言，未来淋巴瘤治疗领域可能会在一些新的方向上获得重要进展。一是免疫治疗：细胞免疫疗法如CAR-T疗法使部分复发/难治性B细胞淋巴瘤患者获得深度缓解，甚至有望达到临床治愈；免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1抗体在霍奇金淋巴瘤和NK/T淋巴瘤治疗中获得了很好的结果；靶向CD30、CD79等抗体偶联药物在霍奇金淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤和DLBCL治疗中具有良好的疗效和较低的副作用；靶向CD3/CD20、CD3/CD19的双抗特异性抗体都在临床研究中显示出广阔的应用前景。二是靶向治疗，一些小分子药物在特定类型的淋巴瘤中已经展示出了非常优秀的疗效，甚至改变了传统的一线治疗选择，如BTK抑制剂、BCL2抑制剂、PI3K抑制剂、XPO1抑制剂等，这些主要是靶向细胞信号转导的药物，具有高度选择性。三是精准治疗，基于分子生物学结果，对初治的淋巴瘤进行疾病靶点和发病机制的分析，针对性地选择适当的疗法，改善预后，进一步的临床研究或将带来更多惊喜。

塞利尼索作为一个全新作用机制的抗肿瘤药物，在国外已经用于治疗R/R DLBCL患者，期待这一适应症尽快在中国获批，使中国R/R DLBCL患者得到更多的治疗机会。塞利尼索在现有的临床诊疗场景中提供了一个新的有效的药物，并且对患者来说具有较高的可及性。除了DLBCL，也更加期待它在外周T细胞淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤、中枢神经系统淋巴瘤以及一些具有特定分子生物学异常如伴有TP53突变、MYC异常，或噬血综合征、EB病毒阳性等合并症的淋巴瘤中的临床研究与应用。

注：希维奥^®为塞利尼索商品名。2021 年 12 月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗 CD38 单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。

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参考文献

[1] Huiqiang Huang, et al. 2021ASH. Abstract#2452.

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