弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种具有高度异质性和侵袭性的常见非霍奇金淋巴瘤。以利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）方案为主的一线标准治疗方案的应用，改善了大部分患者的生存和预后¹，但仍有部分患者面临疾病难治或复发进展，亟需全新机制的药物以提高患者缓解率。

核输出蛋白1（XPO1）介导生长调节蛋白的转运，在DLBCL疾病进展中起到了重要作用。塞利尼索（希维奥^®）是全球首个获批上市的口服XPO1选择性核输出蛋白抑制剂（SINE），以缓慢可逆的方式，特异性阻抑XPO1，发挥抗肿瘤作用。基于其全新独特的作用机制，塞利尼索治疗方案于2020年6月被美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐用于复发难治性（R/R）DLBCL患者的三线及以上治疗；并于2022年4月被中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南推荐用于治疗至少2次复发/进展的R/R DLBCL。值此之际，医脉通特邀青岛市市立医院钟玉萍教授分享塞利尼索治疗DLBCL的病例体会并对该病例进行点评！ 

DLBCL一例

患者，女，41岁，确诊为DLBCL并治疗1年余。患者入院前1月余无明显诱因出现咽部异物感，自行观察发现由小白点逐渐发展为溃疡，伴咽痛，吞咽时明显，一周内体重下降4.5kg，至当地医院给予头孢类抗生素输液后咽痛略减轻。

患者基线特征

体格检查：双侧颈部可触及多个花生米大小淋巴结，质韧，活动可，有压痛。张口受限，咽无充血，双侧扁桃体I°肿大，左侧扁桃体可见溃疡，表面灰白色伪膜覆盖。

血常规及生化：WBC 8.28×10⁹/L，RBC 3.91×10¹²/L，HGB 122g/L，PLT 195×10⁹/L，CRP28.05mg/L，LDH 170U/L。

免疫组化：CD3（-），CD20（+），CD56（-），TIA-1（-），CD30（-），Ki67（90%+），CD79a（+），GrB（-），CD8（-），CyclinD1（-），CD10（-），BCL2（-），BCL6（+），MUM1（+），c-Myc（10%+），CD79b（+），CD5（-），p53（60-70%+），EBER-ISH（-）。

FISH：IGH/BCL2、BCL6基因重排、IGH//MYC均阴性；TP53突变率52.4%。

PET/CT：口咽双侧壁FDG高代谢灶，SUVmax23.6，左侧咽旁间隙及双侧颈部多发高代谢淋巴结，SUVmax8.5，结合病史考虑淋巴瘤累及；左侧鼻咽部受累不除外，SUVmax3.4（Deauville评分5分）。

临床诊断：DLBCL（II期B，年龄调整的国际预后指数[aaIPI]0分，P53阳性）；慢性扁桃体炎。

一线治疗

2020年9月-2021年1月 利妥昔单抗、依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺和多柔比星（R-EPOCH）方案，共6个疗程；

最佳疗效评估为完全缓解（CR）；

2021年4月 行自体造血干细胞移植（ASCT），最佳疗效评估达CR，2021年11月疾病复发。

二线治疗

2021年11月 利妥昔单抗联合来那度胺（R2）方案，共1个疗程。

疗效评估为疾病进展（PD）。

既往方案疗效总结

患者既往经历2线治疗，通过常规化疗方案及ASCT获得CR，但在半年后疾病仍复发进展，出现鼻咽顶后壁及双侧咽隐窝新发淋巴瘤病灶，后线治疗方案未能获得缓解。

三线治疗

塞利尼索联合利妥昔单抗、吉西他滨、地塞米松和顺铂（R-GDP）方案，共2个疗程；

不良反应及相关支持治疗：

➤化疗后骨髓抑制期，合并贫血、血小板减少及中性粒细胞缺乏，给予输红细胞、血小板支持治疗；使用粒细胞集落刺激因子以提升中性粒细胞水平。

➤治疗约8周后，患者出现发热，合并粒细胞缺乏症、肺部感染，先后给予抗细菌治疗、抗病毒治疗、抗真菌治疗，同时给予雾化止咳、化痰扩张支气管等对症治疗，患者体温好转，咳嗽减轻，病情好转后出院。

治疗约10周后，复查PET-CT，疗效评估为CR。

➤PET-CT与三线治疗前的报告比较，①鼻咽部未见明显增厚及FDG高代谢灶；②鼻咽顶后壁未见高代谢，双侧咽隐窝对称性轻度高代谢，SUVmax2.7（原SUVmax11.1）；③双侧口咽壁未见明显增厚，代谢较前减低，SUVmax2.8（原SUVmax9.2）；④双侧咽旁间隙及双侧颈部未见高代谢淋巴结（原SUVmax5.5）。

总结

该患者为DLBCL早期复发患者，既往接受2线治疗及ASCT，获得短暂的缓解后，疾病进展，患者在后续化疗方案中未得到有效缓解，结合患者病史，调整治疗方案为塞利尼索联合R-GDP方案，2个疗程后达到CR，疗效可观且不良反应可耐受。

钟玉萍教授用药体会及点评

用药体会：一线治疗选择常规化疗方案获得CR后序贯ASCT是DLBCL患者的常用方案，有助于改善患者预后及生存。但是该患者存在TP53突变，在ASCT治疗获得短暂缓解后7个月便出现疾病复发且存在鼻咽顶后壁及双侧咽隐窝新发淋巴瘤病灶，属于早期复发的DLBCL。复发后给予R2方案治疗效果不理想，结合患者病史及既往用药情况，需要尽快选择合适的方案取得疾病的缓解后，进行下一步的CAR-T或者异基因造血干细胞移植以达到较好的生存。我们选择XPO1抑制剂塞利尼索联合R-GDP方案治疗2个疗程后，复查PET-CT，疗效评估为CR，在治疗过程中药物安全性良好，患者无恶心呕吐发生，其他不良反应予以支持治疗后患者好转，下一步预备行CAR-T治疗，以期患者持续缓解。

点评：DLBCL是一种来源于成熟B细胞的常见非霍奇金淋巴瘤亚类，目前临床上最常用的方案为CHOP样化疗方案，具有较高的缓解率¹，但部分患者仍易出现耐药及疾病复发，影响患者预后和生存。对于R/R DLBCL患者，CSCO指南推荐选择其他与CHOP无交叉耐药的药物或个体化方案治疗，如XPO-1抑制剂、CAR-T细胞治疗等新药单用或联合治疗亦体现出初步疗效²。塞利尼索是全球首个获批上市的口服选择性核输出蛋白抑制剂，通过阻抑XPO1，促使肿瘤抑制蛋白和其他生长调节蛋白的核内储留和活化，并下调细胞浆内多种致癌蛋白水平，以诱导肿瘤细胞凋亡。塞利尼索在多项临床研究中表现出良好的抗肿瘤活性及安全性。

2021年美国血液学会（ASH）年会公布了一项塞利尼索联合R-GDP治疗DLBCL的Ib期临床研究的初步数据，研究共纳入18例R/R B细胞淋巴瘤患者接受塞利尼索II期试验推荐剂量（RP2D）的治疗，其中15例为DLBCL患者。研究结果显示，在DLBCL亚组中，总体缓解率（ORR）为60%³，主要不良事件可逆且可有效管理。基于塞利尼索独特的作用机制及良好的临床疗效，已被NCCN⁴、CSCO²等国内外权威指南推荐用于R/R DLBCL的治疗，为患者带来了更好的生存获益。

钟玉萍 教授

青岛市市立医院血液科主任，医学博士，主任医师，三级教授

青岛市高层次引进人才

中国医师协会血液科医师分会全国委员

中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员

中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会委员

中国医药教育协会专业委员会多发性骨髓瘤专业委员会常务委员

中国老年医学血液学分会多发性骨髓瘤专业委员会委员

中国中西医结合学会血液学分会全国委员

中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会常务委员兼秘书

2004年-2020年在首都医科大学附属北京朝阳医院工作

2012年8月至2013年9月在美国德克萨斯大学安德森癌症中心淋巴瘤与骨髓瘤系做高级访问学者

曾先后到梅奥，意大利都灵医学院和国际骨髓瘤基金会等国际医疗中心进行学习和交流

注：希维奥^®为塞利尼索商品名。2021年12月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。

2020年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准塞利尼索治疗二线以上弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者；除此之外，塞利尼索还获得多国批准，用于治疗复发难治性DLBCL患者。

以上观点系专家临床诊断经验，文章中所涉及的案例为教学案例且已进行匿名化处理。

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参考文献：

[1] Sehn LH, Salles G. Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2021;384(9):842-858.

[2] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南2022[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2022.

[3] Marie Maerevoet, et al. Selinexor in Combination with R-GDP for Patients with Relapsed/Refractory B-Cell Lymphoma: Results of the Selinda Phase Ib Lysa Study. Blood (2021) 138 (Supplement 1): 1411.

[4] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology for B-Cell Lymphomas. 2022 Version 2.

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