2022 ASCO＆EHA|曹军宁教授：双抗Mosunetuzumab无化疗方案，迎来惰淋治疗新时代_2022 ASCO_2022 EHA_Mosunetuzumab_非霍奇金淋巴瘤_滤泡性淋巴瘤

2022 ASCO＆EHA|曹军宁教授：双抗Mosunetuzumab无化疗方案，迎来惰淋治疗新时代

2022-06-14 来源：医脉通

关键词： 2022 ASCO 2022 EHA Mosunetuzumab 非霍奇金淋巴瘤滤泡性淋巴瘤

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曹军宁

12篇内容

2022年欧洲血液学（EHA）年会已于6月9日-12日在奥地利维也纳成功举行。作为全球血液学领域的顶级学术盛会，EHA年会每年都汇聚了大量的血液领域前沿进展，供全球血液同道学习与交流。本次大会中公布了多项关于CD20×CD3双特异性抗体Mosunetuzumab（简称Mosun）在淋巴瘤中应用的研究数据，医脉通特邀复旦大学附属肿瘤医院曹军宁教授进行解读和点评，聚焦血液疾病前沿进展，共享学术盛宴。

【EHA Poster 1126】Mosun单药治疗3L+R/R FL老年和年轻患者均有效，耐受性良好^[1]

2021年美国血液学会（ASH）年会公布了Mosun单药治疗既往接受≥2线治疗的复发/难治性FL患者有效且耐受性良好[总缓解率（ORR）为80%，完全缓解（CR）率为60%；细胞因子释放综合征（CRS）发生率低且可控]，本次EHA公布了该研究（NCT02500407）不同年龄的亚组分析。

患者入组后接受8~17个周期的Mosun静脉输注（IV），21天（D）为1个周期（C），阶梯递增剂量给药（C1D1：1mg；C1D8：2mg；C1D15：60mg；C2D1：60mg；C3+D1：30mg）（图1）。C8时评估患者缓解情况，若评估为CR，则停止治疗。若评估为部分缓解（PR）或疾病稳定（SD），则持续接受治疗直至完成17个周期，除非出现疾病进展（PD）或不可控的毒性。主要研究终点是独立审查委员会评估的CR（PET/CT），CRS采用ASTCT标准进行分级。

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图1 NCT02500407研究设计及给药方案

截至2021年8月27日，共纳入90例患者，其中67%（60例）的患者<65岁，33%（30例）的患者≥65岁。在≥65岁的患者中，中位年龄为71（65~90）岁，入组时43%的患者美国东部肿瘤协作组（ECOG）健康状态（PS）评分为1分，53%的患者国际预后指数（IPI）为3~5分，70%的患者Ann Arbor分期为III/IV期；既往接受治疗的中位线数为3（2~8）；77%的患者为抗CD20单抗难治，43%的患者为抗CD20单抗和烷化剂双重难治；31%的患者2年内出现疾病进展（POD24）（表1）。

表1 患者基线特征

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Mosun在两个年龄组中均表现出较深和持久的缓解。与年轻患者相比，≥65岁的患者ORR（86.7% [95% CI: 69.3-96.2] vs 76.7% [95% CI: 64.0-86.6]）和CR率（70.0% [95% CI: 50.6-85.3] vs 55.0% [95% CI: 41.2-67.9]）均更高（表2）。≥65岁的患者18个月的无进展生存期（PFS）比例为45.4%(95%CI:22.4–68.4)，＜65岁的患者为48.1%(95%CI: 34.1–62.0)。

表2 疗效终点

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安全性方面，3~4级不良事件（AE）发生率在≥65岁和<65岁的患者中相当（73% vs 68%）。在≥65岁的患者中，严重不良事件（SAE）的发生比例更低（37% vs 52%）（表3），CRS的发生率更低（30% vs 52%）（表4），且两组的CRS事件等级均较低，3级以上CRS较为罕见，所有CRS事件均可控。无患者发生失语症、癫痫、脑病或脑水肿等神经毒性事件。两组严重感染发生率相近，分别为17%和22%。每个年龄组中均有1例患者因Mosun相关AE而停止治疗。

表3 总体安全性

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表4 CRS总体情况

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总之，Mosun在年龄≥65岁和<65岁的R/R FL患者中均耐受性良好，在老年患者中观察到的CRS事件和SAEs的发生率较低。

【EHA Poster 1124】Mosun二次治疗R/R NHL患者仍有效，耐受性与初治相当^[2]

上述正在进行的单臂I/II期研究（NCT02500407）中，对Mosun单药初始治疗8个周期后获得CR但随后疾病进展的R/R NHL患者，进行Mosun二次治疗并评估再治疗的疗效和安全性（图2）。

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图2 研究设计

在临床截止日期（2021年8月27日），15例患者接受了Mosun再治疗（R/R FL=11例，R/R DLBCL=2例，R/R套细胞淋巴瘤[MCL]=1例，R/R转化FL[trFL]=1例）。大多数Mosun再治疗人群为高度难治的NHL人群，POD24发生率达73.3%。

患者按照既往接受的药物剂量和时间表进行Mosun单药治疗，并对之前因发生CRS而减少剂量的患者进行了阶梯剂量递增以降低风险。Mosun再治疗剂量递增方案为：C1D1/C1D8/C1D15/C2D1/C3+D1:1/2/13.5mg（n=1）、1/2/20mg（n=1）、1/2/27mg（n=1）、1/2/40.5mg（n=1）和1/2/60/60/30mg（n=11）。接受Mosun二次治疗的中位周期为8（2-13）,中位再治疗时间为4.9个月（0.7-8.4）。疗效可评估的13例患者的无治疗期>6周，其中，9例（69.2%）患者获得客观缓解，6例（46.2%）达到CR（图3）。

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图3 Mosun再治疗患者的治疗时间和缓解情况

安全性方面，Mosun再治疗与初始治疗的安全性一致。任何等级的AE和3级以上AE中最常见的为低磷酸盐血症（n=8，53.3%），5例（33.3%）患者发生≥1次严重AE，所有AE都得到了良好处理，未出现5级AE和导致治疗中止的AE。5例患者（33.3%）发生轻中度CRS（根据Lee，2014；1级，n=4；2级，n=1），均得到良好处理，未见3～4级CRS事件。

【ASCO TPS7588 / EHA P1125】Mosun+来那度胺vs R+来那度胺在R/R FL患者中探索^[3]

Ib期研究（NCT04246086）的初步数据显示Mosun联合来那度胺（Len），治疗既往接受≥1线治疗的R/R FL患者安全可控，疗效良好（ORR为89.7%、CR率为65.5%），支持启动随机对照III期研究。一项随机、多中心、开放标签的III期临床CELESTIMO（NCT04712097）研究已经启动。评估Mosun+来那度胺与R+来那度胺在R/R FL患者中的疗效和安全性。主要研究终点为独立评审委员会（IRC）评估的PFS（图4）。计划招募全球约16个国家和150个地区约400例患者，已于2021年开始招募。

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图4 CELESTIMO研究设计

专家点评

曹军宁教授：目前FL等惰性NHL的治疗主要为免疫化疗联合方案，近年来奥妥珠单抗、苯达莫司汀、来那度胺等药物的使用给患者治疗提供了有力武器，但临床上患者对化疗的心理抗拒，以及疾病本身反复复发的痛点，需要更多创新的有效治疗手段。Mosun作为一种CD20×CD3双特异性抗体，与T细胞表面的CD3受体结合，同时与B细胞表面的CD20抗原结合，能够将T细胞募集到B细胞附近，激活T细胞杀死B细胞，从而治疗多种由于B细胞恶变导致的血液肿瘤。

本次EHA公布的这3篇摘要，均为无化疗的Mosun单药或联合治疗方案。Mosun的关键I/II期研究（NCT02500407）的亚组分析结果显示，Mosun单药治疗3L+R/R FL老年（≥65岁）患者有效，耐受性良好，AE和CRS的发生率均较低，为老年患者用药提供了证据支持。该研究对于Mosun单药初始治疗获得CR但随后出现PD的R/R NHL患者，再次给予Mosun单药治疗，多数患者仍有效，且与初治具有同样良好的耐受性。这为有限期的固定疗程给药，必要时再次治疗，提供了一种可供参考的患者管理思路。另外，该研究还对Mosun的耐药性进行了分析，结果显示Mosun治疗R/R NHL患者，肿瘤细胞CD20表达的缺失是获得性耐药的机制之一，但CD20在大多数PD患者中仍保持表达，因此关于Mosun的耐药机制有待进一步研究。

据悉Mosun已于今年6月初在欧洲获批单药治疗3L+FL，是首个获批的CD20xCD3双抗。有望成为R/R FL患者新的无化疗治疗选择。Mosun的多项临床研究正在中国开展，包括探索单药方案在中国人群的药代动力学、有效性及耐受性，亦加入了上述全球多中心III期CELESTIMO临床研究，复旦大学附属肿瘤医院也有幸参加了这些临床研究，希望与医疗同道们一起，高质量执行研究，同时期待Mosun早日惠及更多中国FL患者。

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