编辑：游士

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一年一度的全球肿瘤界盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已结束，本届ASCO年会重磅研究频出。2019年的REGONIVO研究是当年消化道领域的重磅研究，该研究探索了免疫检查点抑制剂联合抗血管生成疗法（REGONIVO模式）的疗效，且获得了极佳的研究结果。以该研究的成果为基础，专家学者们开展了多项在不同瘤种中评估REGONIVO模式的研究。本次ASCO年会上，一项II期篮子研究评估了卡瑞利珠单抗联合famitinib（法米替尼）在转移性结直肠癌（mCRC）中的疗效，医脉通有幸采访到研究作者——复旦大学附属中山医院刘天舒教授，为我们带来研究的相关介绍以及针对免疫治疗的思考与见解。

医脉通：首先恭喜刘教授及您的团队所获得的成果，可否请您为我们介绍一下该试验的研究背景及研究结果？

刘天舒教授：该研究是一项II期探索性研究，我们知道，MSS（微卫星稳定）型结直肠癌对单纯免疫治疗并不敏感，因此对于这部分患者，免疫治疗的地位尚未得到公认。而针对此类患者的免疫联合治疗策略也一直处于探索之中，例如免疫联合单药化疗或者多药化疗等。

在2019年的ASCO年会上，REGONIVO研究提示，免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗，对胃食管癌和结直肠癌等消化道肿瘤具有较好的疗效，这对我们是一个很大的启示。REGONIVO研究所使用的方案为纳武利尤单抗联合瑞戈非尼，而目前免疫检查点抑制剂和抗血管生成药物的种类非常多，探索其他药物的联合是否会获得更好的结果，是大多数专家学者的研究重点。

我们的研究设计也是基于这样的思路，在方案选择上我们选用了两种国产的药物——卡瑞利珠单抗和法米替尼，该研究是一项篮子研究，纳入了肺癌、胃癌和结直肠癌等多种实体瘤，樊嘉院士作为全国牵头的leading PI，我主要负责的是结直肠癌队列。

我们队列的主要研究对象为MSS型结直肠癌患者，在研究过程中我们发现，似乎直肠癌患者的疗效优于结肠癌，因此在进行磋商后，我们增加了直肠癌的患者例数，最终纳入分析的结肠癌患者为14例，直肠癌患者为30例。

而研究结果也和我们之前的观察相符，结肠癌队列中未见疾病缓解，6例患者实现疾病稳定（SD），客观缓解率（ORR）为0，中位总生存（OS）为8.9个月；而直肠癌队列中6例患者实现部分缓解（PR），8例患者实现SD，ORR为20%，中位OS为15.2个月。总体人群的ORR为13.6%，中位OS为10.9个月。

研究的总体人群ORR没有达到REGONIVO研究的高数值，但所反映的结肠癌患者与直肠癌患者之间的治疗差异依然引人深思。虽然由于样本量的关系，我们无法给出明确结论，但该研究作为一项II期探索性研究，为我们后续开展更大样本量的研究指引了方向。

医脉通：您认为免疫治疗联合抗血管生成疗法相比传统化疗具有怎样的优势？

刘天舒教授：尽管专家学者目前均未能复现REGONIVO研究的疗效结果，但该模式确实吸引了大量的关注。究其原因，免疫治疗联合抗血管生成疗法是对去化疗策略的重要探索。在目前的抗肿瘤治疗中，化疗依然是基石策略，但随着肿瘤治疗理念的发展，专家学者逐渐意识到，化疗作为细胞毒性药物，可能无法成为抗肿瘤治疗未来的中流砥柱。因为细胞毒药物必然有毒副反应，尽管毒副反应有轻重缓急的不同，但其存在必然对患者的正常机体功能产生影响。而我们目前的治疗理念中，无论是免疫药物还是靶向药物，其用药思路均为仅针对肿瘤而不涉及我们正常的器官与组织。

所以，从精准治疗的角度出发，去化疗方案可能就是临床医师最终的追求目标，虽然免疫药物和抗血管药物的最佳选择与配伍尚未确定，仍需要未来的探索和试错，但这一策略作为去化疗方案的重要尝试，我们研究者还是对其充满期待的。

医脉通：随着免疫治疗的广泛应用，免疫治疗疗效预测标志物逐渐成为热点，可否分享一下您对这一探索方向的见解？

刘天舒教授：免疫疗法的用药主要针对于肿瘤微环境，但如我们所知，实体瘤的重要特点之一便是异质性。肿瘤的异质性导致不同瘤种对同一药物的反应性相差极大，因此基于精准治疗的理念，探寻一个可以预测免疫治疗疗效的指标，是研究者重要的探索方向。

目前的免疫治疗疗效预测标志物主要包括肿瘤突变负荷（TMB）和评估PD-L1表达水平的联合阳性评分（CPS）等，从现有数据来看，在实体瘤中PD-L1的表达水平与免疫治疗的疗效基本呈正相关，但相关性在不同瘤种中存在强弱之别，这基本已成为共识。

TMB的预测性则在瘤种间的差异较大，如黑色素瘤、肺癌，TMB与免疫治疗疗效之间存在较强的相关性。而在其他癌种的疗效预测上，TMB所发挥的作用尚未有定论。比如今年我们的一项研究，探索了胆管癌中免疫治疗疗效与TMB的关系，但结果表明未见显著相关性。

另外，我们目前的检测技术也在飞速发展，从以往DNA层面的检测发展到RNA层面的检测，现在甚至可以深入到基因融合层面的检测。这些技术的发展使我们能够探索更多的未知，也能够更进一步地了解肿瘤。当然，肿瘤的突变性和异质性仍是我们面临的巨大难题，这可能会是一场我们人类与肿瘤之间旷日持久的博弈。

医脉通：国产免疫检查点抑制剂的相关研究及应用越来越多，从临床医生的角度，可否分享一下您对这一趋势的看法？

刘天舒教授：现在国产免疫检查点抑制剂的种类较多，免疫检查点抑制剂的价格相较之前也已非常低廉，对于患者来说，这样的好处显而易见——能够以比较低的开销用上疗效较好的药物。从临床医生的角度，我认为评价一款药的最重要依据依然是研究数据，并不是说因为结构和纳武利尤单抗或帕博利珠单抗类似，就可以认定这款药一定有疗效，疗效要通过数据体现。因为我们知道，免疫药物基本上都是抗体类药物，而抗体类药物在生产过程中，哪怕结构上仅产生一点微小差异，其疗效都有可能受到很大的影响。所以从这一点出发，我还是希望我们可以获得更多的国产药物的临床研究数据。

其实这些年我们可以看到很多非常优秀的国产药，多种药物已经获批适应症，同时药物研发人员也在孜孜不倦地和我们研究者一起探索更多的瘤种。在研发人员的钻研、临床医师的探索以及患者的认可三方面作用下，我们的国产药在一些癌种中已经获得了不亚于纳武利尤单抗或帕博利珠单抗的疗效。当然，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗也并非“金标准”，可能未来我们的国产药会比它们的疗效更好。总之，国产药物的精进既是我们创新能力的体现，也在临床实践中造福了患者，我相信在未来，这一领域我们会走得更坚实，也会走得更长远。

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