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免疫疗法在多种恶性肿瘤中显示出良好的抗肿瘤活性。在多发性骨髓瘤（MM）的免疫治疗领域，双特异性T细胞接合药物、抗体-药物偶联物和CAR-T细胞疗法都有很好的临床疗效，许多已进入现在的临床治疗队列中。然而有关NK细胞的研究结果较少，特别是自体NK细胞。在2022年第27届EHA大会上，瑞典研究者公布了自体NK细胞用于MM治疗领域的长期随访结果。医脉通特别邀请解放军总医院黄文荣教授对此进行精彩点评。

研究背景

NK细胞相关的人体研究ACP-001的临床试验的初步结果表明，一线自体造血干细胞移植（ASCT）后的自体NK细胞巩固治疗有良好的安全性，无严重不良事件（AE）的发生，且取得了良好的疗效。基于此，ACP-001试验的研究团队更新了上述研究患者的长期随访结果。

研究方法

该研究纳入了来自瑞典卡罗林斯卡研究所的6例新诊断MM患者，均符合ASCT标准。患者接受标准诱导治疗VCD方案（硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松）后，序贯接受了美法仑200mg/m²预处理后的ASCT。然后，患者接受了三个递增剂量（5×10⁶、50×10⁶、100×10⁶细胞/kg）的自体活化扩增的NK细胞输注。

研究结果

该研究共纳入6例患者，无失访和退出研究的患者，中位随访时间为6.9（6.1-7.2）年，距第一次NK细胞输注的中位时间为6.2（5.4-6.7）年，无与NK细胞输注相关AE的新报道。截至2022年2月17日，6例患者均存活：1例患者在纳入研究6.8年后仍处于第一次缓解期；5例患者在纳入研究13-51个月后出现疾病进展，其中4例接受了再诱导治疗，包括VRD方案（n=2）、KRD方案（n=1）和D-KRD方案（n=1），然后再次接受美法仑预处理后的挽救性ASCT。其中1例患者在挽救性ASCT后一年内出现了进展，并接受了D-VRD方案。5例患者对二线治疗均有反应：2例部分缓解（PR）、2例非常好的部分缓解（VGPR）和1例微小残留病（MRD）阴性但随后疾病进展；第二次缓解后的无进展生存期（PFS）为11.5-26.3个月。

研究结论

该研究的长期随访结果证实了自体NK细胞作为MM患者一线ASCT后巩固治疗的安全性和可行性。重要的是，该研究还表明自体NK细胞一线巩固治疗不会对晚期MM患者的后期新治疗的用药结局产生负面影响。

黄文荣教授点评

NK细胞作为人体不受MHC限制的固有免疫细胞，在20世纪70年代初由瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所的基斯林等人研究发现。本报道为应用自体NK细胞在多发性骨髓瘤一线ASCT后进行免疫巩固治疗，该研究也由长期研究NK细胞的瑞典卡罗林斯卡研究所发起并开展。NK细胞的抗肿瘤效应与多种机制有关：（1）NK细胞直接分泌穿孔素、颗粒酶等细胞毒性物质，诱导肿瘤细胞凋亡；（2）NK细胞表达TNF超家族分子如FAS、TRAIL等分别结合FAS配体、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导受体（TRAILR）诱导肿瘤细胞凋亡；（3）分泌细胞因子，如IFN-γ、TNF-α、IL-10、CCL5等，募集巨噬细胞、DC细胞、T细胞发挥细胞免疫协同效应；（4）NK细胞通过表达Fc受体介导体液免疫相关的ADCC效应。本组研究获得了较好的远期疗效，但由于病例数少且缺乏对照研究，确定NK细胞在本组病例中的免疫效应还有一定困难。但在ASCT后输注自体NK细胞进行免疫治疗未出现明显不良反应，也未影响疾病复发后的后续挽救治疗，提示自体NK细胞的应用安全可行。值得进一步探索NK细胞在MM免疫治疗中的价值，尤其是如何使NK细胞在体内活化并有效识别肿瘤细胞而发挥免疫监视功能。

黄文荣 教授

医学博士、主任医师、硕士研究生导师

解放军总医院血液病学部淋巴瘤-浆细胞病科主任

北京抗癌协会淋巴血液肿瘤专委会副主委

中国老年病学会血液学专委会副主任委员

中国研究型医院学会血液精准诊疗专委会常委

课题负责人承担国家自然科学基金、军队课题、首都卫生发展科研专项等课题。获军队科技进步二等奖1项

第一作者或通讯作者在Oncogene、Bone marrow transplant、Cell Transplantation、Frontier Oncology、Transfusion、Annals of Hematology、Clinical transplant、Leukemia & lymphoma等国际期刊发表临床SCI论文21篇，国内期刊发表论文50余篇

参考文献：Johan Lund, et al. 2022EHA. Abstract P1443.

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