西达基奥仑赛（cilta-cel；LCAR-B38M）是南京传奇和杨森公司合作开发的一款嵌合抗原受体T细胞疗法，其创新性地采用了两个单域抗体（VHH，重链抗体可变区）靶向BCMA（B细胞成熟抗原）的不同表位。相比单个结合域的结构，西达基奥仑赛具有更强的亲合力和临床效果¹。西达基奥仑赛已被FDA批准用于既往接受≥4线治疗的MM患者(包括一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂和一种抗CD38单抗)，成为中国首个自主研发并在美国上市的细胞治疗产品。

图1：西达基奥仑赛结构示意图：两个不同的VHH可以结合BCMA的不同抗原表位

（scFV:单链可变区片段；VHH:重链抗体可变区）

CARTITUDE-2是一项多中心的II期研究，共包含了5个队列，旨在探索西达基奥仑赛在多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）不同治疗阶段中的疗效和安全性。今年ASCO会议报道了CARTITUDE-2研究队列A和队列B的结果更新，探索西达基奥仑赛用于前线MM患者的治疗。

研究方法

CARTITUDE-2 队列A纳入既往1-3线治疗后进展且来那度胺耐药的MM患者：1）既往治疗包括1种蛋白酶体抑制剂和1种免疫调节剂；2）来那度胺耐药；3）既往未接受靶向BCMA药物治疗。

CARTITUDE-2队列B纳入一线治疗后早期复发的MM患者：1）一线治疗包含蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂；2）早期复发定义为ASCT后12个月内进展或者开始抗骨髓瘤治疗（未接受ASCT）后12个月内进展。

研究结果

队列A共计20例患者接受西达基奥仑赛回输。基线时患者中位年龄为60岁（范围，38-75），中位既往接受2线治疗（范围，1-3），所有患者均对来那度胺耐药，95%患者对最后一次治疗耐药²。

截止2022年1月，中位随访17.1个月（范围，3.3-23.1）。随着时间的延长，患者的缓解深度持续加深：ORR为95%，≥CR为90%，其中sCR为85%。达到首次缓解和最佳缓解的中位时间分别为1.0个月（范围，0.7–3.3）和2.6个月（范围，0.9–13.6）。16例可评估患者均获得10^-5水平MRD阴性（100% MRD阴性）。15个月PFS率为70%（95% CI, 45.1–85.3）。

图2：队列A不同随访时间下的缓解率

队列B共有19例患者接受西达基奥仑赛治疗。基线时患者中位年龄为58岁（范围，44-67），79%患者对最后一次治疗耐药，79%患者接受过ASCT，从诊断到研究入组的中位时间为1.15年（范围，0.5-1.9）³。

截止2022年1月，中位随访13.4个月（范围，5.2-21.7）。随着时间的延长，患者的缓解深度持续加深：ORR为100%。≥CR为90%，sCR为63%。达到首次缓解和最佳缓解的中位时间分别为1.0个月（范围，0.9–9.7）和5.1个月（范围，0.9–11.8）。15例可评估患者中，14例获得10^-5水平MRD阴性（93.3% MRD阴性）。12个月PFS率为89.5%（95% CI, 64.1–97.3）。

图3：队列B不同随访时间下的缓解率

结论

CARTITUDE-2队列A研究显示西达基奥仑赛在既往接受1-3线治疗且来那度胺耐药人群有极高的缓解率和缓解深度。在该人群中探索西达基奥仑赛对比PVd/DPd的III期临床研究CARTITUDE-4中也正在进行中。

CARTITUDE-2队列B研究显示西达基奥仑赛对于一线治疗失败或早期复发的高危MM患者疗效突出。

西达基奥仑赛在前线MM患者包括高危患者中显示的突出疗效，将支持西达基奥仑赛在前线研究的持续探索。西达基奥仑赛用于初治适合移植MM患者的III期随机对照研究CARTITUDE-6正在计划中。

专家解读

CAR-T细胞疗法通过基因工程技术编辑T细胞使其靶向癌细胞表面抗原，从而杀伤癌细胞，在多种血液肿瘤中已经显示了突出的疗效。多项临床研究已经证明靶向BCMA的CAR-T疗法在末线MM患者中疗效突出，有着极高的总缓解率和MRD阴性比例。而BCMA CAR-T疗法之前，末线MM患者通常缺乏有效的治疗手段。

正是基于BCMA CAR-T在末线MM患者中突出的疗效，越来越多的研究者关注和期待其用于MM患者的前线治疗。此外，尽管MM的治疗手段在不断的进步和多样化，但是仍然存在部分患者很难从现有的前线标准治疗中获益。CARTITUDE-2研究队列A和队列B分别纳入了既往接受1-3线治疗且来那度胺耐药的MM患者，以及一线治疗后早期复发的MM患者，探索了西达基奥仑赛在更前线MM患者中的应用。对于来那度胺耐药的复发/难治MM患者，接受现有标准治疗后缓解持续时间有限。而对于初始治疗早期复发的人群，相比于12个月后疾病进展的患者，总生存期则显著缩短。西达基奥仑赛对于这些人群，显示了极高的总缓解率、缓解深度和长时间的疾病缓解。CARTITUDE-2研究队列A和队列B初步显示了西达基奥仑赛用于前线MM治疗的疗效和潜力，其他三项前线的III期随机对照临床研究CARTITUDE-4/CARTITUDE-5/CARTITUDE-6也正在进行中。

随着时间的延长，相信会有更多和更成熟的关于西达基奥仑赛前线研究的数据，期待更多治疗需求未被满足的MM患者能够从西达基奥仑赛治疗中获益。

侯健 教授

上海交通大学医学院附属仁济医院

国际骨髓瘤工作组（IMWG）委员

中华医学会血液学分会常委及浆细胞病学组组长

中国抗癌协会血液病转化专委会常委

中国医师协会血液科分会常委及骨髓瘤专委会副主委

中国医师协会肿瘤科分会委员

中国淋巴瘤联盟常委

中国抗白血病联盟副主委

中国病理生理学会实验血液学分会常委

中国免疫学会血液免疫分会常委

上海医学会第10届血液学分会主委

上海免疫学会血液免疫专委会主委

中国医药创新促进会药物临床研究专委会副主委

参考文献：

1.中国发明专利，专利申请号 201780031233 .X2.Hermann Einsele, et al. Biological Correlative Analyses and Updated Clinical Data of Ciltacabtagene Autoleucel, a BCMA-Directed CAR-T Cell Therapy, in Lenalidomide-Refractory Patients With Progressive Multiple Myeloma After 1–3 Prior Lines of Therapy: CARTITUDE-2, Cohort A. 2022 ASCO Annual Meeting Poster 8020.3.Niels WCJ van de Donk, et al. Biological Correlative Analyses and Updated Clinical Data of Ciltacabtagene Autoleucel, a BCMA-Directed CAR-T Cell Therapy, in Patients With Multiple Myeloma and Early Relapse After Initial Therapy: CARTITUDE-2, Cohort B. 2022 ASCO Annual Meeting Poster 8029.

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